高 丰,周 菲,陈红珊,亓金钗,李 桐,张梓杰,杨笑云,蔡德生,戴子琦,徐 冰,雷海民

(北京中医药大学,北京 102488)

恶性肿瘤严重威胁人类的生命并降低生活质量，世界卫生组织统计数据表明，2020年全球新发癌症病例1 929万例，死亡病例996万例，是目前世界上主要的公共卫生问题之一[1]。目前对于恶性肿瘤的主要治疗方法包括手术治疗、放化疗等，而细胞毒类药物仍是临床一线化疗药物的主体，但由于其毒性和不良反应大、耐药性强，已经难以满足临床治疗的需求[2-3]。近年来，对从天然产物中提取分离得到的有效成分进行结构修饰已成为国内外抗肿瘤药物研究的热点[4-8]。三萜类化合物是指具有6个异戊二烯基本结构单元的化合物，广泛分布于自然界中，其具有广泛的药理活性[9-10]。甘草次酸(GA)作为中药甘草中主要成分甘草酸的苷元[11]，是最常见的五环三萜类化合物，廉价易得[12-13]，但其母核抗肿瘤活性不强，高剂量长时间使用会导致如假性醛固酮增多症等不良反应，因此需要进行结构修饰来改善其活性[14-16]。

本课题组前期研究发现，在三萜类化合物中引入氨基酸片段可显著提高其抗肿瘤活性及水溶性[17-18]，同时发现，GA母核C-30处酯化可以提高其抗肿瘤活性，特别是在C-30处引入苄基酯抗肿瘤活性最好[19-21]。研究表明，化合物的键合方式可能会影响其抗肿瘤活性，酰胺键既能提高衍生物的活性，又能提高其代谢稳定性[22-24]。

本研究以GA为母核，基于拼合原理，设计、合成出6个结构新颖的GA衍生物，通过四甲基偶氮唑蓝(MTT)法评价了其体外抗肿瘤活性，筛选出优势化合物；……