柏建学，柴发永，范锋

(1.山东省食品药品审评查验中心，山东 济南 250014；2.辰欣药业股份有限公司，山东 济宁 272073)

甲磺酸达比加群酯(Dabigatran Etexilate Mesylate)是由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司研制开发的一种新型口服抗凝药物，属于可逆的、竞争性的直接凝血酶抑制剂，欧洲药品管理局(EMEA)于2008年批准其在欧盟上市[1-2]。其化学式为β-丙氨酸，N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-，乙酯，甲磺酸盐，化学结构式见图1。

本品的合成、精制工艺中用到了甲磺酸、乙醇和异丙醇，故本品中有甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(EMS)和甲磺酸异丙酯(IMS)产生的可能。EMEA明确规定甲基磺酸酯类杂质为遗传毒性杂质，必须严格控制。参照EP8.0版附录中“Methyl,Ethyl and Isopropyl Methanesulfo Nate in Active substances”[3]和相关文献[4-5]，采用GC-MS法直接对本品中3种甲磺酸酯进行检测，为甲磺酸达比加群酯原料中甲磺酸酯的控制提供了有效的分析手段。

1 仪器与试药

6890N-5973N型气相色谱-质谱联用仪(Agilent，USA)，COMBI-PAL型顶进样器(CTC，Switzerland)；Mettler Toledo XS205电子天平；SK8200LH数控超声波清洗仪(上海科导超声仪器有限公司)。

甲磺酸甲酯对照品(批号：A0338199，含量：99.0%，ACROS)，甲磺酸乙酯对照品(批号：10169291，含量：97.0%，Alfa Aesar)，甲磺酸异丙酯对照品(批号：B001983389，含量98.0%，Aldrich)，甲磺酸正丁酯对照品(批号：P23O，含量：99.0%，Matrix Scientific)；甲磺酸达比加群酯原料(批号：140301、140302、140303，山东新时代药业有限公司)；二氯甲烷(色谱纯，J.T.Baker)。

2 方法与结果

2.1 GC-MS条件

2.1.1 GC条件 采用DB-624色谱柱(30 m×0.25 mm,1.4 μm)；柱温采用程序升温：起始温度100 ℃，以15 ℃·min-1的速率升温至200 ℃，再以25 ℃·min-1的速率升温至240 ℃；进样口温度为220 ℃；不分流；载气为高纯氦气(99.999%)；流速为1.0 mL·min-1；进样量为2.0 μL。

2.1.2 MS条件 EI离子源；离子源温度为230 ℃，电子能量为70 eV；采集模式为SIM。各杂质质谱定量/定性离子峰见表1。……