杨 洁, 宋玉凯, 舒仕维, 王 梁, 刘晓霞，2*

(1. 武汉东湖学院 生命科学与化学学院，湖北 武汉 430212； 2. 武汉东湖学院 生物医用材料创新研究所，湖北 武汉 430212； 3. 华中科技大学 生命科学与技术学院，湖北 武汉 430074)

8-三甲基硅乙炔基-6-吡啶-2-基-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-3-羧酸乙酯(HZ-165)为8-乙炔基-6-吡啶-2-基-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-3-羧酸乙酯(HZ-166)的关键中间体(Chart 1)。 HZ-166作为一种GABAα2/α3受体亚型选择性配体，可用作治疗慢性疼痛的新型镇痛药，还具有抗惊厥、抗焦虑、镇静、抗共济失调等作用[1-4]。对非镇静剂量的HZ-166和加巴喷丁，比较两种药物的疗效对慢性压迫性神经损伤引起的疼痛反应，在已经产生最大抗痛觉过敏的剂量下，HZ-166无镇静、运动障碍和无耐受性等副作用。近年来，对HZ-166药理学方面的研究也取得了巨大突破[5-7]。在此基础上，研究人员通过对HZ-166结构不断改造，采用1,3-恶唑、1,2,4-恶二唑和D2-氘化乙酯等结构生物等位取代HZ-166的乙酯部分，合成了KRM-II-81[8-10]， MP-III-085和MP-III-068等[11-13]一系列同类化合物。

Chart 1

Scheme 1

目前，已报道的HZ-166的合成是以溴西泮(2)为原料，与氯磷酸二乙酯、异氰基乙酸乙酯分步反应制得8-溴-6-吡啶-2-基-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-3-羧酸乙酯(3)，再与三甲基硅乙炔反应得HZ-165，最后经四丁基氟化铵脱去三甲硅烷得目标物[14-17]。由于2具有成瘾特性，属于国家管制药，不易购买，因此本文尝试以4-溴-2-(2′-吡啶基羰基)苯胺为起始原料，经亲核加成、关环反应、Vilsmeier-Haack反应和Sonogashira反应等4步反应合成HZ-165(Scheme 1)，并用薄层色谱层析(TLC)对每步反应进行了监测，产物结构经1H NMR和MS(ESI)确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

BUCHI R-200型旋转蒸发仪；SHIMADZU LCMS-2020型液-质联用仪；……