奉 强, 常 波, 何华龙, 雷 侠, 李倩意,朱建豪, 燕 艳, 余洛汀*, 张小玲*

(1. 成都师范学院 化学与生命科学学院 功能分子结构优化与应用四川省高校重点实验室，四川 成都 611130;2. 四川大学 生物治疗国家重点实验室，四川 成都 610041)

恶性肿瘤是全球最严重的健康问题之一。近年来，淋巴瘤和肺癌发病率在我国增长尤为迅猛[1]。相较肿瘤三大传统治疗手段，靶向表观遗传调节子提供了一种全新的癌症治疗策略。组蛋白赖氨酸甲基转移酶家族成员Zeste同源增强子2(EZH2)在淋巴瘤和肺癌等多种血液瘤和实体瘤中过表达，其表达量与肿瘤组织类型、分化程度、临床分期和不良预后密切相关。持续激活的EZH2酶高表达与多种肿瘤有关，失调的EZH2及其介导的通路成为当前肿瘤治疗研究的热门靶点[2-9]。

为了寻找结构新颖的EZH2小分子抑制剂，本课题组设计并合成了一系列以苯环、吲唑环和苯并吗啉环为骨架结构的新型EZH2抑制剂(Chart 1)。通过生物实验评价所合成化合物抑制活性及探究其构效关系，发现多个化合物在低微摩尔浓度水平对肺癌细胞A549、H1975具有抑制活性的EZH2小分子抑制剂。基于前期获得的EZH2抑制剂6y的苯并吗啉骨架结构，设计在苯并吗啉骨架氮原子上引入芳基磺酰基，合成系列化合物并探究其抗肿瘤活性。

以6-溴N-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲基)苯并吗啉-8-甲酰胺(1)为原料，在三乙胺作用下与芳基磺酰氯反应得到6-溴N-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲基)-4-芳磺酰基苯并吗啉-8-甲酰胺(2a～2b)；2分别与芳基频……