任公卿 综述 姚 静审校

（济宁医学院基础医学院 ，济宁 272067）

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白 1（programmed death-1，PD-1）对 T细胞的免疫反应起着负向调控作用，CTLA-4和PD-1的抑制剂通过促进T细胞浸润发挥作用。通过阻断人体抗肿瘤反应的抑制信号来增强患者对肿瘤的免疫应答被认为是当前最有希望的新型肿瘤免疫疗法。已有研究报道，CTLA-4和PD-1抑制剂的联合应用在黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、晚期软组织肉瘤、淋巴瘤、血管瘤等肿瘤治疗中是有效的，对还有一定免疫功能的患者的治疗效果尤为明显。尽管如此，抗CTLA-4与PD-1组合免疫疗法应用过程中，如何选择联合用药的种类和剂量以及应用时机尚需进一步研究。

1 CTLA-4及其抑制剂

CTLA-4是免疫球蛋白超家族的一员，作为一种跨膜糖蛋白，主要定位于细胞内囊泡，起负性调节作用，在不同类型的非T细胞中均有表达，包括正常细胞和肿瘤细胞，在静息T细胞中仅有少量表达。初始T细胞中，CTLA-4存储在细胞内，细胞表面上不表达。抗原与T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR）结合后，CTLA-4易位至细胞表面，抑制T细胞活化。抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）能够在肿瘤部位收集嵌入在主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）分子上的抗原肽，还能通过其表面受体（如Cluster of Differentiation 28，CD28）和细胞因子[如白细胞介素interleukin（IL）-12]提供共刺激信号，刺激T细胞活化[1]。T细胞运动增加致使其与APC接触时间缩短会抑制T细胞增殖，减少细胞因子产生，而CTLA-4能够增加T细胞运动，阻止TCR诱导的停止信号[2]。CTLA-4能够促进Casitas B谱系淋巴瘤原癌基因-b的表达，抑制zeta链相关蛋白（zeta-associated protein）70的产生，增强T调节细胞（T regulatory cell，Treg）的免疫抑制活性。……