马明全 综述 唐鹏 审校

作者单位：天津医科大学肿瘤医院食管肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心（天津市 300060）

食管癌（esophageal cancer，EC）在所有恶性肿瘤中发病率排名第7 位、死亡率排名第6 位[1]，对于局部进展期患者来说，术前行新辅助治疗能显著提高患者生存率[2-3]，但70%患者在术后半年仍会出现转移或复发。在中国60%～70% EC 患者就诊时即为晚期病变[4]，放、化疗是标准的晚期一线治疗方案，但往往治疗效果不佳。肿瘤免疫防御中T 细胞是起关键作用的免疫浸润细胞，肿瘤微环境中抗原提呈细胞与其之间的配体-受体相互作用会严格调控T 细胞激活，这些起到负调控作用的配体-受体被称为“免疫检查点”，主要包括细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte related-proteins，CTLA-4）、程序性细胞死亡因子-1（programmed cell death-1，PD-1）及其配体（programmed death-ligand 1，PD-L1）等。目前，PD-1 抑制剂的研究较多，根据KEYNOTE-181[5]和ATTRACTION-03[6]试验结果，帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）作为晚期EC 的二线治疗已经进入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南。同时，PD-L1 的表达、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）和微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）也可能是评估PD-1 抑制剂疗效有价值的生物标志物[7-8]。本文将主要对EC 的PD-1 抑制剂的临床研究进展，以及潜在标志物进行回顾和总结。

1 PD-1 抑制剂

PD-1 由 Ishida 等[9]在1992年发现，广泛分布于CD4+T、CD8+T 细胞等表面，与大量分布于肿瘤细胞和抗原提呈细胞表面的PD-L1 结合后，直接抑制T 细胞激活通路[4]。相比于CTLA-4，PD-1 主要在感染时发挥T 细胞活性抑制和自身免疫抑制作用，减轻 T 细胞对临近组织的破坏。……