罗斯琦，娄世锋

(重庆医科大学附属第二医院血液内科，重庆 400010)

1 研究背景与思路分析

急性早幼粒细白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是一种以骨髓分化在早幼粒细胞阶段停滞导致细胞蓄积为特征的急性髓系细胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML)，在WHO分型中属M3型急性髓系白血病(AML-M3)，APL患者t(15；17)(q22；q21)染色体易位产生PML-RARα融合基因[1]，该融合基因是导致APL中骨髓细胞分化停滞的主要机制[2]。全反式维甲酸(all-trans-retinoic acid，ATRA)联合三氧化二砷对APL患者的诱导分化治疗是目前常用的靶向治疗药物，治愈率高，可以将完全缓解(completeremission，CR)率 提 高 到90%[3]，ATRA在APL细 胞 中 诱 导 分 化 的 机制包括：(1)ATRA将PML-RARa从转录阻遏物转化为转录激活物[4]；(2)ATRA通过半胱氨酸蛋白酶或泛素/蛋白酶体系统降解PML-RARa融合蛋白，同时释放野生型RXR和PML，并诱导PMLNBs重组，PML/RARalpha直接参与赋予APL细胞ATRA敏感性，并 且ATRA诱导的PMLNBs重 组是PML/RARalpha消 失 的 结 果[5]；(3)RAF-1/MEK/ERK信 号通路被激活并通过调节C/EBPb，C/EBPe和PU.1的蛋白质水平来调节ATRA诱导的APL细胞分化[6]，第四为一个非基因组途径，ATRA激活PKA从而导致ATRA靶基因的转录增加和APL的分化[7]。在ATRA治疗过程中，可能出现分化综合征(Differentiationsyndrome，DS)，又称维甲酸综合征(Retinoicacidsyndrome，RAS)[8]，同时仍有ATRA治疗后复发的情况发生，减少APL患者的早期死亡率以及减少复发率，是APL治疗的研究热点。因此，本研究旨在通过生物信息学工具分析ATRA处理APLNB4细胞(一种从人急性早幼粒细胞白血病(M3)中分离的具有t(15；17)标记的成熟诱导细胞系，NB4)前后基因表达谱差异，并寻找差异基因富集的信号途径，探讨全反式维甲酸治疗急性早幼粒细白血病的可能分子作用机制，同时筛选出信号通路中高表达提示预后不良的关键基因，为寻找APL治疗的新靶点提供思路。……