白满灵 马小云

1 临床资料患者女，75岁。2019年9月因“间歇性腹胀5年，间断便血1年余”就诊于武威市人民医院并收入院。患者于31年前行胆囊切除术，20年前行阑尾切除术。无肿瘤家族史，有偏头痛病史10余年，长期口服阿司匹林、对乙酰氨基酚等NSAID。入院后行肿瘤标志物检查示：铁蛋白131.6 ng/mL，AFP 7.3 μg/L，CEA 18.5 μg/L，CA19-9 60.32 U/mL，CA242 31.6 U/L。体格检查示：全身皮肤黏膜无出血点和瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大；腹部平软，剑突下轻度压痛，余无明显压痛及反跳痛。电子胃镜检查示：胃窦小弯近胃角处一平坦凹陷性病灶，大小约1.5 cm×1.5 cm，中央凹陷，表面覆灰白苔，边缘水肿隆起，取活组织2块，质脆，出血多(图1)。胃部病灶活组织检查(简称活检)病理结果示：(胃窦小弯近胃角)溃疡，病灶区黏膜呈高级别上皮内瘤变，腺癌形成(图2)。电子结肠镜检查示：直肠距肛缘10 cm处一不规则肿块阻塞肠腔，表面呈结节状隆起，覆大量灰白苔，管腔狭窄明显，肠镜无法通过，表面溃烂出血，取活组织4块，质脆，出血多(图3)。直肠病灶活检病理结果示：(直肠距肛缘10 cm)腺癌(图4)。腹部扫描+增强CT检查示：①直肠上段癌并双侧髂血管旁、腹膜后多发淋巴结转移(T3N2M0)；②肝胃间隙多个淋巴结肿大；③脂肪肝；④胆囊缺如；⑤绝经后子宫；⑥胰腺、脾脏、双肾、膀胱未见明显异常。诊断为胃窦癌、直肠癌。

图1 术前电子胃镜显示

图2 术前胃部病灶活检病理图片 (H-E染色，×40)

图3 术前电子结肠镜显示

图4 术前直肠病灶活检病理图片 (H-E染色，×40)

2019年9月11日采用内镜黏膜下层剥离术(ESD)行胃癌切除，术中见病灶中央凹陷处与黏膜下层纤维化明显，经反复黏膜下注射后剥离(图5)。术后病理诊断：低分化腺癌，癌组织侵及黏膜肌层，脉管内未见肿瘤细胞，水平切缘及基底切缘均未见肿瘤细胞(图6)。免疫组织化学检查示：癌细胞E-Cadherin(+)、CDX-2(+)、CK7(-)、CK20(-)、P53(-)、Her-2(-)、Ki-67(阳性细胞约占40%)。根据术后病理确诊为早期胃癌，考虑术中发现的组织纤维化由溃疡及取活检操作所致。术后1周，患者生命体征平稳，一般状况可，复查血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质各项指标均无明显异常，遂再行直肠癌根治术。术后病理诊断：中分化腺癌。术后患者恢复良好，一般状况可；术后1个月行XELOX方案(奥沙利铂+卡培他滨)化学治疗(简称化疗)1个周期(未完成)，因患者不能耐受而放弃，随访3个月未见肿瘤复发，截至发稿前仍在随访中。

图5 术后胃镜显示

图6 术后胃部病灶活检病理图片 (H-E染色，×40)

2 讨 论多原发恶性肿瘤(也称多原发癌)指同一患者的单个或多个器官、组织同时或先后发生2种或2种以上的原发恶性肿瘤。多原发癌的发生可能与患者的遗传因素(多有家族史，如抑癌基因p53突变)、免疫水平降低(红细胞和T淋巴细胞免疫水平均明显降低)、医源性因素(放射治疗和化疗导致第二原发癌发生)、个体易感性、生活方式(吸烟、饮酒、口服药物)及环境等有关[1-3]。随着诊疗技术的不断进步，多原发癌的检出率呈明显上升趋势。国内多原发癌的检出率为0.52%～3.66%，国外多原发癌的检出率为0.73%～11.70%[3]。第一原发癌以鼻咽癌多见，其次为乳腺癌、肺癌等。第二原发癌以肺癌多见，其次为直肠癌、鼻咽癌等[4]。多原发癌患者存在性别差异，肺部和消化系统肿瘤以男性多见，主要原因可能是男性多吸烟或饮酒[5]。本例患者为75岁女性，同时罹患消化系统的胃窦癌和直肠癌，长期口服NSAID，基本符合多原发癌的临床特点。目前，多原发癌的诊断多采用Warren等[6]修订的标准：①每种肿瘤必须经病理证实为恶性肿瘤；②每种肿瘤均独立存在，彼此无关，具有各自独特的病理学形态；③肿瘤间必须有一定距离间隔，发生在不同部位或不同器官；④每处肿瘤必须排除为其他肿瘤的转移病灶。多个恶性肿瘤发生间隔时间6个月内为同时性多原发癌，>6个月为异时性多原发癌。根据上述标准，本例患者符合同时性双原发癌的特征。据国内外报道，多原发癌患者5年生存率为9%～22%。多原发癌的治疗方式与转移癌和复发癌完全不同，一般遵循各个原发癌本身的治疗原则，有手术指征的首先考虑行手术切除，手术疗效与单发癌相似。既往研究[7-9]结果表明，多原发癌的病灶数目与患者生存时间无显著相关性。

本例患者75岁，高龄患者常伴有心脑血管疾病、慢性支气管炎、肺气肿、糖尿病、肾功能不全等1种以上基础疾病，亦常合并低蛋白血症、贫血等，增加了麻醉、手术风险，甚至有部分患者因此不能耐受手术。报道显示，>80岁的结直肠癌患者中，有合并症及并存疾病者达84.6%[10]。因患者免疫力低下，对手术耐受性较差，术后恢复较缓慢，更易发生肺部感染、尿路感染、切口愈合欠佳或感染、心律失常、吻合口漏等并发症，此类患者术后死亡原因多为成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、感染性休克、多器官功能障碍综合征(MODS)等，死亡风险可随年龄增加而增大[11]。同时行胃癌、直肠癌根治术的手术创伤大，大大增加了患者围手术期风险。分析该患者两处病灶的特点，胃肿瘤考虑为早期胃癌，病灶有溃疡形成，但范围<2 cm，病理诊断为低分化腺癌，属于胃ESD相对适应证(<2 cm、无溃疡的分化型早期胃癌为ESD的绝对适应证)[12]。与传统外科手术相比，ESD创伤小，可提高肿瘤组织切除率，显著降低术后并发症的发生率，缩短术后住院时间，促进患者术后恢复[13-14]。本例患者ESD术后1周经评估，各项指标与术前无明显变化，遂行直肠癌根治术，减少了直肠癌进展和转移的风险，患者获益多。此外，高龄患者的器官功能有不同程度减退，合并症多，结直肠癌术后各类并发症发生率高达30%[12]。本例患者若先行直肠癌根治术，一旦发生严重的术后并发症，再行ESD治疗胃癌的时间将延迟，可造成早期胃癌发生进展或转移，从而不得不考虑行外科手术，大大增加了手术的难度和风险。

因此，临床上应加强对多原发癌的重视，对于一个肿瘤不能解释的临床表现，应考虑多原发癌存在的可能，避免误诊和漏诊。治疗方式的选择应首先考虑手术根治，其次需根据患者个体情况选择合适的治疗方案，ESD对治疗消化道早期癌和改善多原发癌患者的预后具有重要意义。