李小英 唐 齐 陈 颖

肥胖、糖尿病和心血管疾病的发生与生活方式改变密切相关，尤其与体力活动量的减少显著相关。研究[1-2]结果显示，运动能够减少肥胖的发生，降低血脂水平，维持肌肉质量，还能改善机体代谢，从而降低2型糖尿病和心脑血管疾病的发生风险，故运动可带来明显的代谢获益。既往研究发现，运动可以增强心肺、骨骼、肌肉及全身代谢的适应性改变，增加NO[3]、组织蛋白酶B[4]、骨钙蛋白[4]、肌激酶[1]等因子的合成和释放，降低IL、TNF-α等炎症因子的表达水平[5]，促进脂肪酸β氧化[6]、调节胰岛素敏感性[5]和自主神经的平衡等[1]。近年来，对肠道菌群的深入研究发现，肠道菌群变化与代谢性疾病发生的关系十分密切。因此，学者认为肠道菌群变化也是运动带来的健康获益的潜在机制之一。

1 运动改变肠道菌群

肠道菌群是寄居于人类肠道内的一个复杂、多样且不断动态变化的生态系统，在人类中主要由厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和疣微菌门组成。肠道微生物能够通过产生短链脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)、支链氨基酸(branched chain amino acid, BCAA)等多种代谢产物，参与宿主的营养代谢和免疫炎症等病理生理过程，影响宿主的健康状态。大量研究结果表明，运动与肠道菌群密切相关。横断面研究[7-9]结果显示，有运动习惯的人群与无运动习惯的人群的肠道菌群在组成和种属结构上存在明显差异。Clarke等[8]发现，橄榄球专业运动员相较于久坐的健康受试者，其肠道菌群的α多样性增加，22个门的40种不同属细菌的相对丰度存在差异，其中阿克曼菌(Akkermansia)、韦荣球菌(Erysipelotrichaceae)、S24-7、普氏菌(Prevotella)、琥珀酸弧菌(Succinivibrio)的丰度明显增加，而乳杆菌(Lactobacillaceae)、拟杆菌(Bacteroides)的丰度则有所减少。多项运动干预研究也观察到了肠道菌群相应的改变[10-11]，运动后厚壁菌增多，拟杆菌减少，普氏栖粪杆菌(Faecalibacteriumprausnitzii)、罗斯拜瑞菌(Roseburiahominis)、嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)等丰度增加，而直肠真杆菌(Eubacteriumrectale)、梭状杆菌(Clostridiumcoccoidea)等丰度减少[1]。值得注意的是，运动对肠道菌群的改变还受到其他多种因素的影响，如肥胖与否和运动的持续时间。一项研究[10]结果显示，6周的耐力运动仅增加正常体重个体而非肥胖个体的产SCFA菌的丰度，并且这种菌群变化在停止运动后被显著逆转。

2 肠道菌群介导运动的获益

越来越多的证据表明，运动带来的获益部分可能由肠道菌群介导。首先，研究观察到运动获益和肠道菌群变化之间存在明显的相关性。运动后微生物的多样性和产丁酸菌的丰度增加与心肺功能的改善有关[12-13]，粪便厚壁菌/拟杆菌的比例与最大摄氧量(VO2max)呈正相关[12]。肠道菌群变化还与运动后体脂减少、体重减轻[8,14]、胰岛素抵抗改善[15]等有关。此外，肠道菌群代谢产物的变化也与运动获益相关。Matsumoto等[16]的研究发现，运动后肠道菌群代谢产物丁酸盐的增加可降低消化道疾病的发生风险。同时，运动带来的获益可以通过肠道菌群的移植在个体之间进行传递。一项关于运动改善高血压的研究[17]发现，高血压大鼠在经过12周的中等强度运动后收缩压降低，并伴随肠道菌群多样性的增加，这种降压效果可通过粪菌移植传递给非运动组的高血压大鼠。将运动后代谢改善个体的粪菌移植给存在胰岛素抵抗的无菌小鼠，可以观察到受体小鼠胰岛素敏感性得以改善[15]。将从马拉松运动员粪便中分离获取的非典型韦荣球菌移植给实验小鼠，小鼠的运动耐力显著提高[18]，这也进一步证明了上述观点。在另一项研究[19]中，分别给实验小鼠移植来自运动人群或非运动人群的粪便，并给各组小鼠予葡聚糖硫酸钠(DSS)刺激，运动组小鼠急性结肠炎的症状显著减轻。去除肠道菌群则会减弱运动获益的效果。相较于未接受抗生素处理的小鼠，接受2周抗生素处理以去除肠道菌群的小鼠在跑步机上的运动时间显著缩短，体外骨骼肌收缩功能明显受损，而恢复肠道菌群可逆转这些不良状态[20]。这些研究进一步说明，肠道菌群在介导运动获益中发挥重要作用。通过对脂肪肝患者进行高强度和中等强度运动干预，本课题组发现，与未运动的对照组比较，运动后肠道菌群发生较大变化,中等强度运动后8个菌属减少，10个菌属增加，高强度运动后9个菌属减少，7个菌属增加;这些变化的菌属与肝内脂肪含量改善相关(未发表数据)。

3 肠道菌群介导运动获益的潜在机制

3.1 肠道菌群通过其代谢产物影响运动获益 肠道菌群能够与各种肠内物质相互作用产生一系列代谢产物。采用宏基因组学可以评估肠道菌群在某种代谢途径上的潜在功能，利用粪便代谢组学则可直观测定代谢产物的变化。Barton等[21]对比了40名专业运动员和46名久坐对照者的粪便菌群宏基因组学和粪便代谢组学结果的差异后发现，专业运动员的肠道菌群在合成氨基酸、调控碳水化合物代谢通路方面的能力增强，产生的粪便代谢产物(菌群产生的SCFA盐，如丙酸盐、丁酸盐等)含量也明显增多。徐爱民教授团队的研究[15]结果表明，糖尿病前期患者在经过12周的高强度运动后，胰岛素抵抗改善者具有合成SCFA和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)潜能的菌群[如毛螺菌(Lachnospiraceae)]丰度增加，而产生BCAA的菌群[如普氏菌(Prevotella)]丰度减少，菌群分解BCAA的能力增强；胰岛素抵抗未改善者，在菌群基因组层面产生谷氨酸和含硫氨基酸等有害代谢产物的能力增强，与代谢组水平观察到的结果一致。补充BCAA则削弱移植了运动获益者菌群小鼠的胰岛素抵抗改善程度，而补充SCFA可以使移植运动非获益者菌群小鼠的胰岛素敏感性提高。

由此，笔者推断，一方面，肠道菌群结构差异引起营养物质在肠内代谢通路及其代谢产物的改变，在运动获益中具有重要作用。其中，以丁酸盐为代表的SCFA的变化受到了主要关注[16,21-23]。运动后增多的产丁酸菌及其代谢产物丁酸，可以诱导小鼠肝脏中SESN2和CRTC2基因表达增加，IL-1β、TNF-α等炎症因子的表达减少，同时显著减少产脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)菌的相对丰度，改善代谢性内毒素血症及其引起的全身炎症状态[24]，并使机体胰岛素敏感性提高[25]。有研究[26]结果显示，丁酸酯可增强结肠上皮细胞的增殖，提高肠道屏障的完整性，以及调节宿主免疫系统和基因表达，减少结直肠癌的发生风险。另一方面，运动后肠道菌群产生的乙酸、丙酮酸等其他代谢产物，会促进脂肪分解、脂肪细胞分化，通过产热促进骨骼肌能量消耗、调节食欲等[27-28]。肠道菌群产生的次级胆汁酸可以通过减弱TNF-α介导的免疫反应和减少炎症小体(如NLRP3)表达，参与调节机体的活性氧(ROS)和炎症反应[29]。

3.2 肠道菌群可通过肠-脑轴影响运动获益 Xia等[17]发现，运动可以通过重塑肠道菌群和改善肠-脑轴功能对自发性高血压大鼠(spontaneous hypertension rat，SHR)产生降压作用；向SHR移植运动人群的粪便后发现，SHR下丘脑室旁核中神经元活性减弱，小胶质细胞激活减少，神经损伤减轻，导致交感神经兴奋性降低，从而有效改善高血压症状，而厚壁菌门的毛螺菌和鲁米诺球菌(Ruminocococaceae)的代谢产物丁酸可能介导了部分肠-脑轴功能的调控作用。肠道菌群参与的肠-脑轴功能调控在运动改善焦虑、抑郁和认知功能方面也发挥作用[30]；鼠李糖乳杆菌等产生的SCFA可以通过激活肠迷走神经改变中枢GABA受体的表达，减轻应激后下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活而改善焦虑、抑郁状态[31]。目前，诸多观点认为，肠道微生物菌群可以发挥类“神经内分泌”器官的作用，某些特定菌株可以产生多巴胺、5-羟色胺(5-HT)、GABA、去甲肾上腺素等神经递质，对机体的情绪、认知，乃至心血管系统和胃肠道运动，以及免疫炎症反应产生作用[32]。

3.3 肠道菌群通过调节肠道免疫和炎症反应、改善黏膜屏障的完整性和通透性影响运动获益 有研究[17]发现，运动后肠道菌群发生的变化与肠道病理学变化、炎症反应和通透性的改善有关。在接受运动干预的肥胖小鼠中，普氏栖粪杆菌和梭菌属(Clostridiumspp.)可以产生丁酸盐并通过黄素/硫醇电子穿梭来保护消化道黏膜，减轻肥胖小鼠中肠道绒毛组织所出现的病理学改变[33]。但值得注意的是，运动对肠道通透性的影响一直存在争议[34]，有观点认为，适度的运动可以使小肠组织的通透性降低、抗微生物蛋白(如防御素)等基因表达上调，从而使肠道细菌移位的速率降低，改善肠道炎症状态，降低LPS激活Toll样受体4/5(Toll like receptor 4/5, TLR4/5)和NF-κB途径造成的胰岛素抵抗等[35]。但长期、剧烈的运动会使肠道血流呈低灌注状态，致使几种紧密连接蛋白磷酸化而损害肠黏膜稳态，使肠道菌群和内毒素易位而造成不良影响[36]。

3.4 肠道菌群介导运动获益的其他潜在机制 Cervenka等[37]研究了运动和肠道菌群对色氨酸代谢的作用，发现两者均在色氨酸代谢产物犬尿氨酸的降解、清除方面发挥重要功能，犬尿氨酸的累积与胰岛素抵抗、全身炎症反应、肿瘤、精神心理疾病等均有关联，提示色氨酸代谢调控也可能是肠道菌群影响运动获益的潜在机制之一，但该结论有待进一步研究确证。运动后肠道菌群的变化还会影响机体对饮食及各种营养物质的代谢和利用度，比如肠道菌群对膳食氨基酸、叶酸、维生素B12和核黄素的吸收和利用会影响运动后骨骼肌细胞葡萄糖代谢和蛋白质合成的能力[38-39]，影响骨骼肌胰岛素敏感性。

值得注意的是，在运动与肠道菌群的研究中，要考虑饮食、年龄等多因素的影响，有许多研究都观察到运动获益程度与特定的饮食习惯相关，而很多干预性研究往往并不对饮食因素进行校正，而饮食本身就是影响肠道菌群的主要原因之一。同时，有研究[40]结果显示，菌群介导的运动获益程度与机体的发育阶段有关，在幼年时期的体育锻炼可能通过塑造肠道菌群的结构，提高拟杆菌比例，降低厚壁菌比例，促进能够调节宿主代谢适应性变化的细菌的发育，因而相较于成年个体可产生更积极的影响。此外，运动本身的强度、频率、方式，以及运动人群的生理特征和疾病状态也会对结果造成影响。

4 未来研究方向

现阶段，已有大量研究证明了运动获益与肠道菌群之间存在一定关联，但是研究者往往仅局限于两者之间的相关性研究，对于进一步分析其潜在机制的研究较为缺乏，并未形成一条完整的机制链。既往研究[41]发现，肠道菌群影响机体疾病和代谢状态的通路很多，比如调节胆汁酸和法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)的表达对组氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸的分解代谢的影响等，这些已知的机制可否在运动获益中发挥作用，值得进一步研究。同时，多组学交叉分析已经成为新的趋势，所以除了单一观察运动后粪便肠道菌群的变化外，联合粪便、血清、组织的代谢组、蛋白组、转录组等数据进行综合分析，为研究疾病干预提供了关键线索与指引。

通过对肠道菌群在运动获益中的机制探究，研究人员发现了多种在运动中发挥有益作用的代谢产物和代谢通路，这可能为今后相关疾病的治疗提供新的思路。通过运动结合饮食、药物等其他方式靶向调控肠道菌群，将带来更多获益。因为受遗传背景和生活方式等影响，不同个体间肠道菌群存在较大差异，所以理论上每个人接受运动干预的获益程度也不同。将运动干预与精准医疗的理念相结合，探究不同年龄、种族、生活习惯的个体最适宜的运动干预方式，具有重要临床价值。