刘莎

[摘 要]通过分析国内GMP现状以及解读国内现行法规政策，将国内外GMP监管方式进行对比，探讨我国GMP监管的不足与应对措施。通过查阅文献，分析我国、欧盟和美国GMP，识别目前国际GMP监管趋势，并对这三项GMP管理存在的风险进行评估，再从原料药企业在GMP监管模式变化中分析原料药行业在未来的GMP发展下的挑战与应对措施。

[关键词]GMP;监管模式;原料药;风险评估

[DOI]10.13939/j.cnki.zgsc.2021.24.069

2019年12月1日开始施行的新《药品管理法》中删除药品生产企业需要进行GMP认证，发认证证书的相关要求，意味着国内GMP认证证书取消发放，GMP证书在国内将退出舞台。文章通过分析国内GMP现状以及对国内现行法规政策的解读，利用FMEA风险评估的工具对目前原料药企业在GMP监管模式变化中存在的风险进行评估，找到未来我国原料药行业在GMP监管下遇到挑战的应对措施。[1][2]

1 新《药品管理法》实施后GMP监管现状

中国GMP目前执行的版本是2010版GMP，该版GMP在原1998版的基础上进行大量修订，更加贴近国际并适应我国国情。但2019年新《药品管理法》实施以后，GMP认证取消，原来一张证书管5年的历史将不复存在，取而代之的是更加严格的日常飞检、有因检查、市场不良反应召回引发的检查等GMP监管模式。[3][4]

我国GMP发展理念的核心是在综合考虑我国国情的基础上，紧随国际发展，充分与国际法规融合。在2010版GMP正文条款以及附录条款中描述了更多细节要求，其目的是考虑到国情，对条款的理解程度以及企业GMP执行程度有差异，在参考国际法规的同时，给出了更多细致的定义和要求，使药企有章可循、照章办事。[5][6]

2 原料药企业在GMP监管模式变化、法规趋势中存在的风险评估

文章运用FMEA技术进行风险评估。[8][9]

2.1 风险评估因素

（1）可能性（P）：GMP法规存在风险的可能性。主要根据国内外认证的缺陷项、企业内部审计、客户审计的GMP检查获得可能性的数值。

（2）严重性（S）：GMP法规存在风险的潜在后果。主要针对GMP的不足可能带来的影响，对GMP证书收回、生产许可证吊销、行政处罚等影响程度。

（3）可检测性（D）：GMP法规风险造成影响前，被识别的可能性。

2.2 风险等级确定

通过RPN计算，将不同因素相乘可获得风险系数，即RPN=P×S×D。RPN>26时，为高风险，必须采取措施降低风险，如软件体系完善等;16≤RPN≤26时，为中风险，须采取措施降风险，如更改SOP等;RPN<16时，为低风险，是可接受风险，可以不采取控制措施。

按照风险可能性的发生频率，将P值分为5，4，3，2，1五个档次，分別为发生概率高，失效每周发生，每月4次以上为5分;有时发生，失效发生每月1～3次为4分;发生概率较低，失效发生每月<1次为3分;发生概率非常低，偶尔发生，失效发生每年<4次为2分;几乎不发生，失效发生每年<1次为1分。

将风险的严重性S分为5个档次，分别为GMP证书收回、生产许可证吊销、行政处罚为最严重5分;其次GMP检查中作为严重缺陷项提出，有可能导致 GMP证书收回、生产许可证吊销、行政处罚等为4分;GMP检查中作为主要缺陷项提出，需要立即进行整改，CAPA制定合理有效，保证质量体系正常运行为3分;GMP检查中作为一般缺陷项提出，需要进行整改，保证质量体系正常运行为2分;GMP检查中不作为缺陷项存在，可能作为建议项提出，对质量体系的运行无影响为1分。

将风险可检测性D分为5个档次，分别为体系自查无法识别为5分; 企业自检、体系自查难以识别，需要专业的法规知识和经验做支撑为4分;企业自检、体系自查有可能被发现被识别为3分;企业自检、体系自查中较容易识别，需要完善的自检体系和自检小组企业自检为2分;体系自查中极易被发现被检查出来为1分。

2.3 GMP监管模式风险评估[7]

2.3.1 对GMP管理中“风险评估管理”按照风险评估的工具进行风险评分

先对是否制定了风险管理的SOP，存在的风险为SOP文件起草、修订、分发、实施、收回流程差错，通过计算RPN为2×2×2=8分，风险级别为低，评估结论为不需要控制措施，再对SOP描述是否包括风险评估活动在内的所有流程，存在的风险为评估流程指导性不强，流程出错，通过计算RPN为2×2×2=8分，风险级别为低，评估结论为不需要控制措施;接下来分别对风险评估报告是否进行周期性再审核、各个风险相关人员是否都进行了沟通，提出专业的评估意见、是否具备风险管理相关的配套文件及记录、是否对风险管理的工具进行了详细的分类和使用说明、偏差管理是否使用了风险评估工具对偏差产生的影响进行评估、变更管理是否使用了风险评估工具对变更前后对产品质量的影响进行评估、验证管理是否使用了风险评估工具对验证内容、验证方式进行了指导性说明几个方面进行了潜在风险的评估，评估RPN分别为12分、12分、12分、12分、18分、18分和24分，通过对体系内质量管理的“风险评估管理”进行分析，识别出质量体系的风险评估管理中存在6个低风险点，不需要增加控制措施;3个中风险点，分别为18分、18分和24分，需要增加控制措施进行风险控制[11]。

〖BT（3+1〗2.3.2 对GMP管理中“确认和验证管理”按照风险评估的工具进行风险评分

分别是否制定验证和确认管理的SOP、SOP描述中是否包括验证活动在内的所有流程、 是否真实的进行验证和确认，并记录是否所有验证人员都进行了培训，资质符合、验证和确认的范围是否涵盖法规指南所有涉及的方面、 是否具备和验证、确认管理相关的配套文件及记录、是否验证工作的开展是基于科学合理的风险评估、验证和确认是否进行了周期性的回顾、验证总计划制订是否完整，包含所有的验证活动、验证和确认文件记录是否永久保存，定期检查10个方面进行了潜在风险的评估，评估RPN分别为8分、8分、20分、24分、24分、12分、12分、12分、12分和16分，通过对体系内质量管理的“确认和验证管理”进行分析，识别出质量体系的确认和验证管理中存在7个低风险点，不需要增加控制措施;3个中风险点，分别为20分、24分和24分，需要增加控制措施进行风险控制。