李 文，米玉玲

（北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤内科，北京 100021）

化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，中性粒细胞减少症是其主要的不良反应。中性粒细胞减少症不仅可延缓化疗的进行而影响治疗效果，而且可能导致发热、感染、败血症等相关并发症，最终导致患者死亡的风险增加。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）经聚乙二醇化修饰后的长效剂型，其主要通过刺激骨髓造血干细胞向粒细胞分化，从而促进细胞增殖，恢复外周血中性粒细胞数，优点是每个化疗周期仅需用药1次即可有效预防中性粒细胞减少症的发生，提高了患者的依从性[1-2]。基于此，本研究重点探讨了PEG-rhG-CSF对恶性肿瘤化疗后中性粒细胞减少症预防效果及其影响因素，现将研究结果作如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析北京市朝阳区三环肿瘤医院2018年1月至2019年12月收治的211例恶性肿瘤患者的临床资料，其中肺癌189例，胸腺肿瘤7例，食管癌5例，乳腺癌4例，软组织肿瘤3例，胸膜间皮瘤、胃癌及原发灶不明肿瘤各1例。纳入标准：经病理学检查确诊为恶性肿瘤者；既往使用化疗药物后出现了不同程度的骨髓抑制，需再次接受标准剂量化疗者；化疗前行血、尿、便常规，生化全项、心肌酶谱及心电图检查均示正常者。排除标准：合并严重感染者；骨转移疼痛控制欠佳者；不能按期复查血常规者；对PEG-rhG-CSF药物过敏者；化疗前心电图、血常规、生化全项检测不正常者。研究在北京市朝阳区三环肿瘤医院医学伦理委员会审核批准下实施。

1.2 方法患者根据疾病类型所使用的化疗方案包括：依托泊苷＋铂类，紫杉醇类药物＋铂类，培美曲塞＋铂类，吉西他滨＋铂类，伊立替康＋铂类，托泊替康、异环磷酰胺＋表阿霉素。患者均在所有化疗药物给药结束后48 h皮下注射聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液[石药集团百克（山东）生物制药股份有限公司，国药准字S20110014，规格：3.0 mg/支∶1.0 mL]，注意优先选择两侧手臂的三角肌下缘注射。①分析患者使用PEG-rhG-CSF治疗后的效果。②收集患者一般资料并对PEG-rhG-CSF预防恶性肿瘤化疗后中性粒细胞减少症进行单因素分析，包括性别、年龄、体质量、骨转移、肝转移、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分[3]、既往Ⅲ/Ⅳ白细胞/粒细胞下降、化疗方案、治疗前6月内胸部放疗。其中ECOG评分为0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异；1分：能自由走动与从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；2分：能自由走动与生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4分：卧床不起，生活不能自理；5分：死亡。③将单因素分析中差异有统计学意义的变量采用多因Logistic回归分析筛选独立危险因素。④观察并统计患者使用PEG-rhG-CSF后不良反应发生情况。

1.3 统计学分析应用SPSS 22.0统计软件处理文中数据，计数资料以[例(%)]表示，行χ2检验，危险因素分析用多因素Logistic回归分析。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果211例患者使用PEG-rhG-CSF治疗后仍出现中性粒细胞减少症患者33例，占比15.6%。

2.2 单因素分析单因素分析结果显示，三线及后线、治疗前6月内有过胸部放疗患者中性粒细胞减少症发生率显著高于术后辅助、一线及二线与治疗前6月内无胸部放疗患者，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表1。

表1 PEG-rhG-CSF预防恶性肿瘤化疗后中性粒细胞减少症的 单因素分析[例(%)]

2.3 多因素Logistic回归分析多因素Logistic回归分析显示，治疗前6月内胸部放疗、化疗方案为导致PEG-rhG-CSF预防恶性肿瘤化疗后中性粒细胞减少症的危险因素，差异均有统计学意义（OR= 3.418、4.031，均P<0.05），见表2。

表2 PEG-rhG-CSF预防恶性肿瘤化疗后中性粒细胞减少症的多因素Logistic回归分析

2.4 不良反应患者使用PEG-rhG-CSF治疗后不良反应主要为骨骼疼痛，发生率为2.4%（5/211）。不同性别、年龄、骨转移骨骼疼痛发生率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表3。5例患者疼痛数字评价量表（NRS）[4]评分均为1～2分，轻度疼痛，持续2～3 d后疼痛消失，无需临床干预。

表3 使用PEG-rhG-CSF治疗后不同性别、年龄、骨转移患者不良反应发生情况[例(%)]

3 讨论

化疗作为恶性肿瘤治疗的传统经典方式，在临床肿瘤治疗中仍然占据重要地位。中性粒细胞减少症是常见的化疗剂量限制性毒性之一，其下降的程度与持续时间不仅关系着患者因感染导致死亡的风险，也会因此达不到相对剂量强度而影响疗效。相关研究显示，在整个化疗周期中，更好地预防与治疗中性粒细胞减少症，对肿瘤患者的整体预后相当关键[5]。

重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）通过刺激肿瘤患者体内中性粒细胞的增殖、分化，从而预防和治疗细胞毒类药物导致的中性粒细胞减少症的发生，但由于rhG-CSF半衰期短，每个化疗周期需连续使用多次，给临床应用带来诸多不便[6]。PEG-rhG-CSF是将短效G-CSF蛋白的N末端定点交联20 kD的聚乙二醇而形成，在体内半衰期延长，可达47 h，由于药效持续时间长，每个化疗周期仅需给药1次，因此临床使用更容易被患者接受，患者依从性较高[7]。PEG-rhG-CSF在体内主要通过中性粒细胞胞吞作用清除，血浆清除率与中性粒细胞直接相关，随着外周血中中性粒细胞绝对值的升高，胞吞作用增强，血浆PEG-rhG-CSF浓度明显下降，反之则血浆PEG-rhG-CSF浓度升高，这种现象被称为PEG-rhGCSF血药浓度的“自我调节”作用，其极大地提高了PEG-rhG-CSF的使用安全性[8]。本研究结果显示，对既往化疗后出现了不同程度骨髓抑制的患者预防性使用PEG-rhG-CSF治疗后，中性粒细胞减少症的发生率为15.6%，表明PEG-rhG-CSF可明显降低恶性肿瘤化疗后中性粒细胞减少症的发生率。同时本研究中，三线及后线、治疗前6月内有过胸部放疗患者中性粒细胞减少症发生率显著高于术后辅助、一线及二线与治疗前6月内无胸部放疗患者，原因可能与放疗及反复多周期化疗药物影响骨髓再生造血功能，且多周期治疗后患者的营养状况与骨髓的修复功能均较差有关[9]。因此这部分患者在化疗期间应定期规律复查血常规，保证患者治疗全程的安全。本研究中，患者使用PEG-rhG-CSF的不良反应主要为骨骼疼痛，发生率为2.4%，均为轻度疼痛，持续2～3 d后疼痛消失，无需临床干预，表明应用PEG-rhG-CSF预防恶性肿瘤化疗后中性粒细胞减少症的不良反应较少，安全性较好。

综上，PEG-rhG-CSF用于预防肿瘤患者化疗后中性粒细胞减少症，可减少中性粒细胞减少症的发生率，且安全性良好，同时治疗前6月内胸部放疗、化疗方案为导致PEG-rhG-CSF预防恶性肿瘤化疗后中性粒细胞减少症的危险因素，这部分患者在化疗期间应定期规律复查血常规，以保证患者治疗全程的安全。但本研究样本量较少，需要进行进一步的大样本量的临床研究 验证。