薛乐刚， 柏 凤， 程 亮， 翟其金， 汤道权

(徐州医科大学1.附属淮安医院药学部，2.附属淮安医院内分泌科，3.附属淮安医院神经内科，江苏省淮安市223002；4.药物分析教研室，江苏省徐州市221004)

随着中国人口老龄化和生活方式的改变，2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)正成为一种常见的多发疾病，发病率逐年升高[1]。急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是T2DM的严重并发症[2]。研究发现，T2DM会影响ACI患者病情发展及预后转归[3-4]。临床对T2DM合并ACI多采取抗氧化药物预防和延缓疾病的发生，但对于神经功能缺损改善仍存在着一定的局限性。因此，有必要寻找合适的治疗方式改善T2DM合并ACI患者的疗效。α-硫辛酸为临床上常用的抗氧化药物，该药在预防脑梗死方面疗效确切[5]。恩格列净为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose linked transporters 2，SGLT2)抑制剂，可有效改善2型糖尿病患者血糖水平[6]。因此，本研究对T2DM合并ACI患者采用恩格列净联合α-硫辛酸治疗，探讨对其糖代谢及神经功能的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2019年3月—2019年12月本院住院治疗的T2DM伴ACI患者106例，随机数字表法均分为对照组和联合组。对照组53例，男27例，女26例；年龄50～79岁，平均(60.6±7.1)岁；体质指数(25.3±2.4)kg/m2；T2DM病程2～19年，平均(9.3±3.2)年；吸烟史19例，饮酒史12例。联合组53例，男28例，女25例；年龄50～80岁，平均(61.2±7.2)岁；体质指数(24.4±3.1)kg/m2；T2DM病程3～18年，平均(9.1±3.1)年；吸烟史18例，饮酒史11例。两组患者的基线资料差异无显著性，具有可比性(P>0.05)。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者及其家属知情同意。

1.2 病例选择标准

纳入标准：①按照WHO诊断标准[7]确诊2型糖尿病；②急性脑梗死发病时间准确，并在发病12 h内进行CT检查，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》诊断标准[8]；③NIHSS评分超过4分；④均为ACI首发；⑤无其他并发症。

排除标准：①Ⅰ型或其他DM；②DM酮症酸中毒、DM高渗状态；③伴有甲亢、恶性肿瘤；④合并帕金森病、帕金森叠加综合征；⑤长期卧床及颅脑外伤史。

1.3 治疗方法

两组患者均实施常规治疗，包括抗凝、降脂、神经修复等常规药物治疗。其中对照组给予恩格列净(德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，国药准字号J20191078)25 mg，早餐前口服，1次/天，疗程6周。联合组在对照组基础上加用α-硫辛酸(山德士制药有限公司，国药准字H20130007)100 mg，早餐前口服，2片/次，1次/天，疗程6周。

1.4 NIHSS评分

根据NIHSS评分[9]将疗效分为基本痊愈、显著进步、进步、无变化、恶化。基本痊愈：NIHSS评分下降≥90%，病残程度0级；显著进步：NIHSS评分下降45%～90%，病残程度1～3级；进步：NIHSS评分下降18%～45%；无变化：NIHSS评分下降17%左右；恶化：NIHSS评分增加>18%或下降<17%。总有效=基本痊愈+显著进步+进步。

1.5 糖代谢水平的测定

治疗前、治疗6周后抽取患者清晨空腹静脉血，以日本日立HITACHI7600全自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(Fins)、餐后2 h血糖(2hPBG)及糖化白蛋白(GA)水平。

1.6 血清簇集蛋白、血栓素B2及前列腺素F1α水平的测定

两组治疗前、治疗6周后抽取清晨空腹静脉血5 mL，血清簇集蛋白以固相化学发光免疫分析法检测(试剂盒为美国Beckman Coulter公司生产)，血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)、前列腺素F1α(prostaglandin F1α，PGF1α)水平以放射免疫非平衡法(试剂盒为上海纪宁实业有限公司生产)检测。

1.7 不良反应观察

比较观察两组患者面色潮红、心悸、头晕和关节疼痛等不良反应。

1.8 统计学处理

2 结 果

2.1 两组神经功能恢复情况的比较

联合组NIHSS评分总有效率较对照组明显升高(χ2=6.290，P<0.05；表1)。

表1 两组患者神经功能恢复情况的比较(n=53) 单位：例(%)

2.2 两组糖代谢水平的比较

治疗前两组FPG、Fins、2hPBG和糖化白蛋白水平差异无显著性(P>0.05)。与治疗前比较，联合组和对照组治疗后FPG、Fins、2hPBG和糖化白蛋白明显降低(P<0.05)。与对照组比较，联合组治疗后FPG、Fins、2hPBG和糖化白蛋白水平明显降低(P<0.05；表2)。

表2 两组患者糖代谢水平的比较(n=53)

2.3 两组簇集蛋白、TXB2、PGF1α及TXB2/PGF1α水平的比较

治疗前两组患者血清簇集蛋白、TXB2、PGF1α及TXB2/PGF1α水平差异无显著性(P>0.05)。与治疗前比较，联合组和对照组治疗后血清簇集蛋白、TXB2和TXB2/PGF1α明显降低，PGF1α明显升高(P<0.05)。与对照组比较，联合组治疗后血清簇集蛋白、TXB2和TXB2/PGF1α明显降低，PGF1α明显升高(P<0.05；表3)。

表3 两组患者血清簇集蛋白、TXB2、PGF1α及TXB2/PGF1α水平的比较(n=53)

2.4 两组不良反应的比较

联合组和对照组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.177，P>0.05；表4)。

表4 两组患者不良反应的比较(n=53) 单位：例(%)

3 讨 论

T2DM患者由于血糖过高导致血管内皮受损，血脂、蛋白质代谢紊乱，形成大血管动脉粥样硬化斑块，可能会引发ACI，严重危害患者健康。T2DM合并ACI患者的治疗较为棘手，临床多采用抗氧化药物进行治疗，但是对于神经功能缺损及血管内皮功能的改善仍具有一定的缺陷。恩格列净可以抑制葡萄糖重吸收，具有促进尿糖代谢，降低血糖、降压和减重的疗效；而α-硫辛酸能够有效加快神经元修复效率，抑制炎症细胞对病灶的浸润损伤，有助于神经系统损伤的修复[10]。

连续性高血糖使ACI患者难以修复神经元损伤。相关研究证实，ACI病灶位置出现缺氧、缺血性坏死等情况后，葡萄糖能够不通过胰岛素作用而直接进入神经细胞的内部，导致细胞产生无氧糖代谢反应，进而生成乳酸，预后效果极差[11-12]。本研究中，联合组患者的神经功能恢复效果明显高于对照组，糖代谢水平明显改善，不良反应并无差异。赵亮等[13]发现，α-硫辛酸可明显降低老年T2DM合并ACI患者NIHSS评分和血糖、血脂水平，与本研究结果类似，分析原因主要是由于恩格列净联合α-硫辛酸治疗能够大大提高修复神经元的效率，抑制炎症因子进一步损伤病灶位置，利于疾病转归。恩格列净作为钠葡萄糖共转运体2的抑制剂，可以有效降低血糖，常作为二甲双胍和磺脲类药物连用选项；且有研究发现，α-硫辛酸会对胰岛B细胞产生保护作用，改善血糖水平，防止T2DM疾病进展，进一步改善T2DM合并ACI患者的疗效[14]。

血清簇集蛋白可保护人体内的血内皮细胞、血管平滑肌，防止血管受损，可修复中枢神经细胞。TXB2是血栓素A2的稳定代谢产物，而PGF1是前列腺I2的稳定代谢产物。在血栓患者中，血栓素A2活性增强，而前列腺I2明显出现降低，造成血小板聚集、释放速度显著加快，极易形成血栓。研究表明，血栓素A2、前列腺素I2的平衡发生失调也会打破TXB2、PGF1的平衡状态，因此可有效参与动脉粥样硬化以及血栓的形成[15]，故在ACI疾病的治疗诊断中，TXB2、PGF1的检测不断受到关注。本研究中，联合组患者血清簇集蛋白及TXB2、PGF1α水平改善情况优于对照组，提示恩格列净联合α-硫辛酸可以明显改善患者的神经功能缺损、血清簇集蛋白及TXB2、PGF1α水平。分析原因可能是，相较于维生素C，α-硫辛酸抗氧化能力更高，进入机体后可以通过改变过氧化物酶活性，增强自由基的能力清除能力，并介导山梨醇和果糖合成，减少内源性氧化物的消耗，缓解炎症因子造成的脑损伤，防止患者血管内皮细胞、神经细胞受到氧化损伤，进而有效治疗神经缺损，也进一步表明了此类指标的监测有助于监测患者的疾病改善情况[16]。

综上所述，恩格列净联合α-硫辛酸用药可提高T2DM伴ACI患者的疗效，改善糖代谢及神经功能，不良反应少，值得临床推广。