邓银河，刘城鑫，李铨江，贺雅琪，刘小虹，刘 琼△

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405；2.佛山市中医院，广东 佛山52800；3.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺，是呼吸系统最常见的慢性疾病之一，以长期持续存在咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难、喘息、胸闷等症状为主要临床特征[1]。据研究，2020年COPD成为全球第3大死因[2]。目前，在我国40岁及以上人群COPD患病率为9.9%，患病人数高达1亿，该疾病经济负担重，在各种常见急慢性疾病中位列第3[3]。近年来随着COPD发病率逐渐上升，病死率居高不下，治疗该病的临床研究以及新药研发成为热点。目前而言，西药新药开发进展较为良好，单联长效支气管扩张剂产品及双联复合制剂不断上市，三联支气管扩张剂复合制剂也纷纷进入临床试验。中药复方新药研发也需跟上步伐。本研究通过分析治疗COPD的中药专利复方，为临床遣方用药及新药研发提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 专利复方信息来源 进入国家知识产权局专利检索及分析系统（Patent Search and Analysis of SIPO，http：//pss-system.gov.cn），在“常规检索”界面中先后输入“慢性阻塞性肺疾病”与“中药”“慢阻肺”与“中药”为关键词进行检索，检索范围勾选“中国发明申请”，检索时限为系统建库起至2020年7月。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①国家知识产权局专利检索及分析系统中主治为慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺的中药复方发明专利，不限剂型；②组方用药信息完整。

排除标准：①排除仅包含单种中药的处方；②排除包含有中药提取物的处方；③排除中药、西药合用的复方；④剔除用药完全相同的处方；⑤排除保健品类的专利。

1.3 规范数据 参照《中华人民共和国药典（2015年版一部）》[4]以及“十二五”规划教材《中药学》[5]规范处理所收录复方中的中药名称，具体处理包括如下方面：①修正中药别名和俗称，如玄胡修正为延胡索，枸杞修正为枸杞子，鸡屎藤修正为鸡矢藤等；②规范药名，如将白僵蚕规范为僵蚕、玉竹规范为葳蕤，宽瓣红景天规范为红景天；③删去药名中炮制方法或产地前缀，如川陈皮归为陈皮、土砂仁归为砂仁等；④统一同种药名书写，如炙麻黄、蜜麻黄、生麻黄统一为麻黄；生晒参、人参统一为人参；红芪、黄芪、炙黄芪统一为黄芪等。

1.4 数据整理 将收集到的处方信息通过双人双录入的方法在Microsoft Excel 2010软件中以纵、横坐标分别为发明人信息、中药名称进行录入整理，按二分类变量的形式进行记录，即本方若含有这种药物就记录为“1”，反之，则为“0”。最后由双人进行数据查对，确保数据录入准确。

1.5 数据分析

1.5.1 专利复方的疗效分析 中药专利复方治疗慢阻肺的疗效主要通过临床实验、动物实验以及细胞实验进行观察。统计分析所有专利复方的疗效，评价纳入专利整体疗效可信度。

1.5.2 药物频次统计分析 将整理查对好的药物频次信息录入TCMISS V2.5进行分析统计，对出现频次较高的单味药物结合慢阻肺病机进行讨论分析。

1.5.3 药物关联规则分析 本研究借助TCMISS V2.5平台运用Apriori算法进行关联分析，其中支持度表示某两种或几种药物同时出现的概率，置信度表示在某种药物出现的基础上出现另一种药物的概率。根据该算法规则，支持度较高时，能较好地说明药物之间存在一定的关联规律[6]，因此本研究设定支持度为10、设定置信度为0.65。

1.5.4 新方组合分析 本研究借助TCMISS V2.5平台运采用复杂系统熵聚类方法[7]进行新方组合分析。参考既往研究结合多次调试结果，本研究设定相关度为7、惩罚度为2。

2 分析结果

2.1 专利基本情况分析 共收集到89项专利，根据排除标准剔除中药提取物处方1项，组方用药相同的复方专利2项，最终共收录中药专利复方86首，共包含中药313味，中药运用频次为1 151次，每首专利组方平均包含药材13.3味。

2.2 专利复方的疗效分析 所纳入86项复方专利中共有63项（73.3%）提供了体内或体外实验数据，其中38项（44.2%）专利提供了临床研究试验数据，25项（29.1%）提供了细胞或动物实验数据，各项专利疗效实验数据表明有效率均较高。另有23项（26.7%）未提供试验统计数据，但均提供了典型病例。综上可见，本研究所纳入的中药专利复方治疗慢阻肺的临床疗效具有一定可信度，但也存在一定局限性。

2.3 高频药物统计分析 最终纳入的86首处方中共包含313种中药，借助TCMISS V2.5平台进行药物频次统计，选取其中频次≥10的中药，得常用中药30种，运用频次较高的中药有黄芪、杏仁、贝母、半夏、五味子等。具体中药及相应频次详见表1。

表1 高频药物频次统计（频次≥10）

2.4 药物关联规则及聚类分析 将支持度设为10、置信度设为0.65进行关联分析，得出支持度（出现频度）≥10的药对组合共26对，其中药对中出现甘草的一律删除，因其主要在配伍中发挥使药作用。得出的药对组合包括“黄芪，白术”“白术，茯苓”“茯苓，黄芪”等，详列于表2；置信度较高的药物关联规则依序为：黄芪，茯苓→白术，白术→黄芪，补骨脂→黄芪等，详见表3，相关结果分析网络图见图1。

图1 关联规则分析网络图（支持度≥10，置信度≥0.65）

表3 药对关联规则分析

2.5 新方组合 经复杂系统熵聚类方法运算，得出治疗慢阻肺的新方组合，详列于表4。同时为更好展现药物之间的配伍规律，绘制网络示意图，详见图2。

图2 新方组合网络示意图

表4 新方组合

3 讨论

根据其临床表现，COPD属于中医学“喘证”“咳嗽”“肺胀”等范畴。西医治疗目前以对症治疗为主，且在治疗过程中不良反应常见，比如长期吸入表面激素（ICS）会增加患有肺炎、结核等风险[8-9]。而中医药防治慢阻肺疗效确切，且不良反应较少，逐渐引起重视。3.1 高频药物分析 临床研究表明，采用益肺健脾、止咳平喘、清热化痰、活血化瘀等治法对慢阻肺患者进行治疗可取得理想的效果。清代柯梦瑶云：“饮食入胃为运行精英之气，虽曰周布诸腑，实先上输于肺，肺先受其益，是为脾土生金。”由此可见，肺、脾在生理、病理上均密切相关。当患者咳、痰、喘等久治不愈，溯其本因为肺虚，根据五行相生规律可考虑从脾（脾为肺之母）论治，临床上称其为“培土生金”治法。由表1可知，使用频次最高的单味中药是黄芪，其余使用频次较高的药物也不乏甘草、白术、人参等健脾益气之品。据研究，引起慢阻肺急性加重的因素中感染因素占80%[10]。中医认为“正气存内，邪不可干”，黄芪、人参等健脾益气扶正，祛除外邪。研究表明黄芪中含有黄芪多糖、黄芪皂苷、黄芪黄酮类成分等多种活性成分，其中黄芪多糖的免疫调节作用经较多学者研究已得到验证[11]，经验证，黄芪多糖还可抑制COPD患者体内的炎症反应[12]。此外高频药物中健脾药物还有茯苓、白术、陈皮等。曹福凯[13]研究表明健脾益肺口服液（主要由党参、白术、茯苓、黄芪、陈皮、山药等药物组成）可提高COPD模型小鼠体内IgA、IgG、IgM等体液免疫功能指标及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等细胞免疫功能指标，揭示健脾益气类药物具有通过调节机体免疫力以减少COPD患者急性加重及感染几率的潜力。

另一方面，止咳平喘治法在慢阻肺急性发作期中应用疗效颇佳[14-16]。如表1所示，杏仁、五味子、紫苑、紫苏子、葶苈子、百部、桑白皮、款冬花等止咳平喘药物不在少数。杏仁首载于《神农百草经》，性味苦温，入肺、大肠经。《本草便读》中记载其“功专降气，气降则痰消嗽止”。据研究，杏仁具有镇咳平喘、抗炎镇痛等药理作用[17]。此外COPD患者因肺气长期壅滞，肺叶恒久膨胀、不能敛降，而致出现咳、喘、气短、胸中胀闷感等症状，故临床上亦称为“肺胀”。因此历代医家在治疗上也注重敛降肺气，以防宣发太过。五味子除可平喘，兼可敛肺，具有收敛固涩、益气生津的功效，临床多用于配伍治疗久嗽虚喘，疗效甚佳。

国医大师洪广祥教授认为COPD急性发作的病理实质是肺系的感染，此时应辨证为热痰，并应用具有祛痰作用及抗感染的清热化痰方药治疗，临床验证可取得较好的临床疗效[19]。单味药物中出现频次最高的化痰药当属贝母，本研究所纳入的专利复方中较多配伍使用的是浙贝母，其善于清热化痰、止咳散结。研究表明，贝母具有镇咳祛痰、改善肺功能、抗氧化等作用[20]。高频药物中的化痰止咳平喘药还有半夏和陈皮，陈皮还兼有健脾燥湿之功，两药配伍化痰止咳，兼从脾论治，健脾燥湿，以祛痰之源，是二陈汤的君臣药对；另一高频化痰药物为白芥子，其长于豁痰，祛痰之功甚效，常配伍另一高频药物紫苏子使用，二者组合除痰降气，在临床上常配伍使用缓解患者症状颇具疗效，同时二者也是三子养亲汤的主要组成部分。二陈汤和三子养亲汤是临床常用的治疗COPD的联合用方，临床研究表明两方合用能有效改善COPD患者咳嗽、咳痰、气促等主要症状，疗效显著[21-22]。

COPD患者病程一般较长，正气亏虚，气虚无力推动血及津液运行而致津聚为痰，血停成瘀，因此其病理因素除了体现为“痰”，还体现为“瘀”[23-24]。现代医家认为活血化瘀也是COPD的一种重要治法，研究表明具有活血化瘀功效中药能够延缓或者改善COPD大鼠模型的血管重塑[25]，从而提高COPD的临床疗效。高频药物中的活血化瘀药物有川芎、赤芍、当归、丹参等，研究表明川芎-赤芍配伍能有效保护血管内皮细胞[26]，有助于帮助血管重塑。与此同时，赤芍-川芎、赤芍-当归配伍能改善血流动力学，能较好地改善血瘀证大鼠模型或急性血瘀小鼠模型的血液流变学异常[27]。地龙也出现在本研究统计的高频药物中，现代医家使用其治疗COPD颇多。地龙为通经活络药，其性味咸寒，功主清热定惊、通经活络、平喘利水，尤宜运用于慢阻肺晚期痰瘀夹杂，并发心肾功能虚损，气促、水肿症状较为明显的患者。研究表明地龙有平喘降压、解热镇痛、抗凝血、抗血栓、增强免疫等药理作用[18]。

3.2 药对组合分析 支持度≥10的药对模式多以益肺健脾、益气活血、化痰止咳等为主要配伍，如“黄芪、白术”“黄芪、茯苓”“茯苓、杏仁”“川芎、黄芪”等。何飞[28]等研究表明运用益气活血通络法（保肺定喘汤）联合舒利迭治疗COPD稳定期气虚痰瘀证的患者，较单纯使用舒利迭更能改善患者临床症状和提高患者生命质量，其主要组成药物为黄芪、党参、当归等。狐启贵[29]等研究表明益气活血化痰法（主要组成药物：黄芪、茯苓、白术、杏仁、党参、川芎等）配合无创机械通气治疗慢阻肺急性加重期（AECOPD）呼吸衰竭的患者，可明显改善患者血气指标，缩短住院天数，同时减少经济负担。

3.3 新方组合分析 新方组合1中包含射干、白及、贝母、百部、款冬花。洪广祥教授认为COPD早期多见外寒内饮，郁久化热，呈现寒热错杂之证候，基于此洪教授又提出了临床上治疗COPD应注意温清并用的学术思想，提出“温清适宜、随证调整、中病即止”的治疗原则[30]。新方组合1急可治其标，痰饮郁而化热，予射干泻肺降逆、祛痰化饮，贝母清热化痰、止咳散结；而喘咳之本在于素体肺之阳气虚弱，不宜苦寒太过，辅以性味偏温之百部、款冬花等品润肺下气止咳，寒热兼顾；同时加以白及收敛肺气，使肺气宣降有序，兼有生肌止血之效。研究表明，射干具有抗炎解热、抗菌、抗病毒、抗过敏等作用[31]，同时其提取物对支气管收缩具有一定的拮抗作用[32]。白及具有止血、抗菌抗病毒、免疫调节等作用[33]。百部、款冬花具有良好的镇咳作用[34-35]。“射干-白及-贝母-百部-款冬花”配伍，寒温并用，化痰祛痰止咳之功甚效，兼可敛肺以助平喘，可适用于慢阻肺初期急性发作痰多、喘甚的寒热错杂证患者。

新方组合2中黄芩、桔梗相须为用，清肺泻热，化痰止咳。据《滇南本草》记载，黄芩“上行泻肺火”。实验表明黄芩体内和体外均可抑菌，同时还具有抗病毒、抗炎、抗过敏作用[36]。桔梗始载于《神农百草经》，《本草求真》曰：“桔梗，专入肺，兼入心，胃，辛苦而平。”桔梗临床常用于止咳化痰，研究表明其治疗支气管炎、咽喉炎、鼻窦炎等多种炎症疾病疗效明显[37]，还可预防支气管炎症的发生[38]。苍术燥湿健脾，祛风散寒，在治疗COPD中合用可健脾祛湿散寒，辅助化痰。另一方面，慢阻肺患者常因肺功能下降而活动受限，平坐或躺床时间长，导致胃肠蠕动减少，食欲低下，不利于病情恢复。而苍术具有抑制胃液分泌、促进肠胃蠕动、促进胃排空、抗菌抗炎等作用[39]，因此COPD患者服用苍术能较好地改善患者胃肠功能，从而改善患者食欲，促进机体营养吸收，同时辅助抗菌消炎，利于病情恢复。核桃仁甘温质润，入肾、肺经，《本草纲目》云：“补气养血，润燥化痰，益命门，利三焦，温肺润肠，治虚寒喘嗽，腰腿重痛。”“黄芩-桔梗-苍术-核桃仁”配伍，从肺脾肾论治，黄芩、桔梗清热化痰除病之标实，苍术健脾燥湿以助化痰，核桃仁温肾以固本纳气，本方可适用于慢阻肺日久新发感染，本虚标实的患者。

新方组合3中有黄芩、石膏、苍术、炙甘草。“黄芩-石膏”是清泻肺热的常用药对。石膏味甘、辛，性大寒，主入肺胃，为清热泻火之要药，治肺热咳喘之良药。现代研究表明石膏具有解热、镇痛、消炎的功效[40]。甘草炙用甘温，入心、肺、脾等经，具有补气、化痰、缓急、和中等作用，常与石膏、麻黄、杏仁配伍治疗肺热咳喘，即麻杏石甘汤。研究表明炙甘草具有调节免疫[41]、抗炎[42]等药理作用。本方“黄芩-石膏-炙甘草-苍术”配伍，善治肺热咳喘，且注重顾护患者正气，以补气和中之甘草佐入，辅以苍术健脾燥湿助化痰之功，可适用于慢阻肺的痰热实证患者。

新方组合4中“五味子-麦冬-天冬”配伍，养阴生津，敛肺止咳。研究表明五味子提取物对肺部炎症在体外、体内均可起调节作用，提示其提取物具有治疗肺部炎症的潜力[43]。此外，慢阻肺久病患者多见痰瘀互结，因此该新方组合中配以活血祛瘀之品苏木，再配以百部止咳化痰。全方养阴、活血、化痰、止咳，可借鉴生脉散配伍之义配以人参、五指毛桃等益气之品，适用于久咳伤肺，气阴两虚，痰瘀互结的患者。

新方组合5由枸杞子、紫苏子、陈皮、党参组成。COPD患者常见咳喘，皆因肺虚不能正常宣发肃降，肺气上逆，若久病及肾，肾精亏损不可纳气，则咳喘更甚。枸杞子性味甘平，临床上常用于治疗肺肾阴虚之虚劳咳嗽。紫苏子性味辛温，归肺经，《本草经疏》中记载，紫苏子“定喘，消痰，降气。”研究表明枸杞子可调节机体免疫力[44]，有学者认为枸杞子能增强机体呼吸系统的免疫功能，从而提高人体呼吸道对病原体的抵抗能力。此外，紫苏子长于降气止咳平喘，尤善运用于反复气促的患者，现代研究表明紫苏子具有镇咳、祛痰、平喘、抗菌、抗过敏等药理作用[45]。“枸杞子-紫苏子-陈皮-党参”配伍，肺肾同治，善治虚喘、久咳，加以陈皮健脾燥湿以祛痰，党参健脾益气以扶正，标本兼顾，适用于慢阻肺病程日久肺脾肾亏虚的虚劳咳嗽痰多患者。

4 结语

COPD是一种以气流受限为特点的疾病，通常呈进行性发展，故临床上一旦确诊慢阻肺，应当根据指南分级用药控制症状，预防感冒，远离吸烟等致病因素，定期复查肺功能以及胸部CT评估病情进展。中医药防治COPD广泛应用于临床且疗效明显。COPD患者以肺脾气虚为本，痰瘀互结为标，后期随着病情进一步发展可累及肾、心等多个脏腑，喘咳难愈，变证百出。现代医家注重防治结合，辨证施治，多用黄芪、甘草、人参、补骨脂等益气扶正温阳之品以固本，配伍杏仁、贝母、五味子、川芎等化痰、平喘、化瘀之品以祛标。本文运用TCMISS探讨国家专利数据中中药专利复方治疗COPD的组方规律，为治疗COPD以及新药研发提供参考。