赵 璐 李 霞

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种不可逆的神经退行性疾病和最普遍类型的老年痴呆，占所有痴呆患者的60%～80%[1]。它的特点是细胞外的β-淀粉样蛋白斑块和细胞内神经纤维缠结在大脑中,导致神经元死亡、脑萎缩和记忆损害[2]。在全球范围内，AD在60岁以上人群中的流行率为4.6%～8.7%，并且其流行率随着人群年龄增加也迅速增加(在90岁以上人群中高达69.4%)。根据2018年世界阿尔茨海默病报告，到2050年，全球新诊断的AD患者预计将从2009年的3 500万人增加到1.35亿人[3，4]。据统计，我国已有超600万的老年人群罹患AD，预计到2050年患病人数将超过2 000万，成为全世界AD患病人数最多、增长速度最快的国家，这将会导致严重的公共卫生问题和非常沉重的社会经济负担[5，6]。

1 AD的遗传学假说

AD作为一种复杂疾病，约60%～80%的风险被认为是遗传性的，是一种多基因疾病[7～9]，其他风险因素包括头部受伤、抑郁和高血压病史[10]。AD的遗传学假说认为家族性AD约占所有病例的5%，大多数常染色体显性家族性AD可归因于三种基因之一的突变：淀粉样蛋白前体蛋白(APP)、早老素1(PS1)以及早老素2(PS2)基因[8，9]。对于占据患者总数90%以上的晚发型AD，载脂蛋白ε4(Apolipoprotein ε4，APOEε4)是迄今为止唯一确定的风险基因[11]，APOEε4等位基因在杂合子中将该疾病的风险增加3倍，在纯合子中增加8～12倍[12]。但它也只能解释20%～29%的发病因素,因此尚有许多新的易感基因有待探索和深入研究。

在过去的20年里，大量的基因分析，从连锁分析、候选基因研究到全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)、下一代测序研究(Next Generation Sequencing，NGS)，已经确定了几十个AD易感性基因[13～15]。……