刘恭雪，曹焕泽，蔡平平

1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东第一医科大学附属省立医院，山东 济南 250021

卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）是指女性在40岁之前卵巢中产生卵母细胞数量减少及质量下降，主要临床表现为月经紊乱、闭经及不孕等，年龄、遗传、免疫、心理及医源性因素等均可导致本病。近些年，DOR发病人群趋于低龄化，成为临床妇产科的研究热点。根据其临床表现，DOR属中医学“月经不调”“闭经”“不孕”“脏躁”等范畴。中医学治疗DOR以辨证论治为主要原则，获得了较好的临床疗效。本研究采用Meta分析对中药复方治疗DOR的临床疗效进行评价，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源以“卵巢储备功能减退”“卵巢储备功能下降”“卵巢储备功能低下”“卵巢低储备”“卵巢储备功能不良”“卵巢储备功能降低”“中药复方”“中医”“中药”“随机”“随机对照”为中文检索词，英文检索以“Primary Ovarian Insufficiency”“Medicine，Chinese Traditional”为主题词，系统地对中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库及PubMed等数据库进行题名、主题、摘要检索，检索时限是从建库到2019年10月。检索到的所有文献均导入EndNote软件，排除重复文献后，通过阅读剩余文献的题名、摘要及全文，最终确定符合纳入标准的文献，并提取相关的资料信息，包括文献的一般资料（作者、发表时间）、样本量、试验方案、具体干预措施、结局指标、不良事件等。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型 临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCT），采用或不采用盲法及分配隐藏。

1.2.2 研究对象 符合DOR诊断标准［1-4］；年龄为18～40岁女性，促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）为10～40 U·L-1，FSH／黄体生成素（luteinizing hormone，LH）为2.0～3.6。

1.2.3 干预措施 试验组以中药复方治疗，对照组以西药治疗，疗程不限。

1.2.4 结局指标 生殖内分泌指标，如FSH、LH、FSH／LH、雌二醇（estradiol，E2）、抗苗勒管激素（anti mullerian hormone，AHM）；超声检查，如窦卵泡数；临床症状积分及疗效。

1.3 文献排除标准①病案分享、经验总结、综述、动物实验、Meta分析等；②干预措施采取外敷、针灸、耳豆、埋线等其他治疗方法，或试验方法不严谨；③临床试验数据有误或不完整；④重复发表、未获取全文。

1.4 数据提取及质量评价根据Cochrane协作网的“偏倚风险评估工具”进行文献质量评估，评估内容有：①是否采用随机分配及具体随机分配方法；②分配方法是否隐藏；③结果及参与人的是否施盲；④结果数据的是否完整性；⑤是否有选择性报告；⑥有无其他偏倚来源，结果分为：低度偏倚（low risk）、高度偏倚（high risk）、不清楚（unclear）。

1.5 统计学方法通过Revman Manger 5.3软件对观察指标进行Meta分析，二分类变量用相对危险度（RR）表示，连续型变量用均数差（MD）表示，均给出95%可信区间（CI）。先进行χ2检验评估异质性，如果P＞0.10，I2＜50%，说明异质性较小，选择固定效应模型分析；如果P≤0.10，I2≥50%，说明各研究间异质性较大，通过亚组分析或敏感性分析寻找原因。本研究因为对照组西药不同采用亚组分析，并且具体方药不同，具有临床异质性，故采用随机效应模型。若异质性较大时，则做描述分析。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征检索得到690篇文献，重复文献253篇，阅读文献题目发现Meta分析、综述、动物实验等文献359篇，浏览摘要后发现非RCT、设计方案不符合纳入标准等文献33篇，仔细阅读全文后剔除重复发表、试验方法不严谨、观察指标结果不完整等文献24篇，最终纳入21篇文献，1 400例患者。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入文献质量采用Cochrane协作网偏倚风险评价工具对纳入文献进行质量评价，偏倚风险见图1。

图1 纳入文献质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 FSH 纳入的21篇［5-25］文献均对FSH进行了比较，对照组采用不同的西药治疗方案，因而分为10个亚组进行分析，分析结果见图2。Meta分析结果：在降低FSH疗效方面，试验组优于对照组，差异具有统计学意义（Z＝3.65，P＝0.0003）。亚组分析结果表明：中药复方与戊酸雌二醇片／雌二醇环丙孕酮片比较，差异无统计学意义（Z＝0.75，P＝0.45）；中药复方降低FSH的作用优于雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片，差异具有统计学意义（Z＝3.11，P＝0.002）；中药复方与西药激素戊酸雌二醇片＋黄体酮胶囊比较，差异无统计学意义（Z＝0.19，P＝0.85）；中药复方对FSH的影响与结合雌激素＋甲羟孕酮比较，差异无统计学意义（Z＝0.46，P＝0.65）；中药复方与去氧孕烯炔雌醇片比较，差异有统计学意义（Z＝5.02，P＜0.000 01）；中药复方与结合雌激素＋安宫黄体酮比较，差异无统计学意义（Z＝0.70，P＝0.48）；中药复方与戊酸雌二醇片＋醋酸甲羟孕酮片比较，差异无统计学意义（Z＝0.07，P＝0.94）；中药复方与脱氢表雄酮比较，差异有统计学意义（Z＝6.10，P＜0.000 01）；中药复方与屈螺酮炔雌醇片比较，差异无统计学意义（Z＝1.71，P＝0.09）；中药复方与戊酸雌二醇片＋地屈孕酮片比较，差异有统计学意义（Z＝4.87，P＜0.000 01）。

图2 两组卵巢储备功能减退患者FSH森林图

2.3.2 LH 纳入的20篇［8-17，19-25］文献对LH进行了比较，分为9个亚组进行分析，结果见图3。Meta分析结果：在降低LH方面，试验组优于对照组，差异有统计学意义（Z＝3.35，P＝0.000 8）。各亚组结果：中药复方与戊酸雌二醇片／雌二醇环丙孕酮片比较，差异无统计学意义（Z＝0.38，P＝0.70）；中药复方与雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片比较，差异有统计学意义（Z＝2.27，P＝0.02）；中药复方与结合雌激素＋甲羟孕酮比较，差异无统计学意义（Z＝0.24，P＝0.81）；中药复方与去氧孕烯炔雌醇片比较，差异无统计学意义（Z＝1.37，P＝0.17）；中药复方与结合雌激素＋安宫黄体酮比较，差异无统计学意义（Z＝1.16，P＝0.24）；中药复方与戊酸雌二醇片＋醋酸甲羟孕酮比较，差异无统计学意义（Z＝0.95，P＝0.34）；中药复方与屈螺酮炔雌醇片比较，差异无统计学意义（Z＝0.16，P＝0.87）；中药复方与脱氢表雄酮、戊酸雌二醇片＋地屈孕酮片对比，差异均有统计学意义（Z＝7.17，P＜0.000 01、Z＝3.35，P＝0.000 8）。

图3 两组卵巢储备功能减退患者LH森林图

2.3.3 FSH／LH 纳入的13篇［5-6，8-9，11，13-15，17-19，24-25］文献对FSH／LH进行了比较，同时又分为7个亚组进行Meta分析，见图4。Meta分析结果：在改善FSH／LH方面，试验组与对照组比较，差异无统计学意义（Z＝1.58，P＝0.11）。各亚组分析：中药复方与戊酸雌二醇片／雌二醇环丙孕酮片比较，差异无统计学意义（Z＝1.08，P＝0.28）；与雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片对比，改善FSH／LH作用中药复方未见优势，差异无统计学意义（Z＝0.13，P＝0.89）。

图4 两组卵巢储备功能减退患者FSH／LH森林图

2.3.4 E2纳入的16篇［5-8，10-11，13-14，17-24］文献对E2进行了比较，同时又分为8个亚组进行Meta分析，结果见图5。Meta分析结果：试验组对E2的作用与对照组比较，差异无统计学意义（Z＝0.08，P＝0.94）。各亚组结果显示：中药复方与戊酸雌二醇片／雌二醇环丙孕酮片比较，差异无统计学意义（Z＝0.10，P＝0.92）；中药复方与雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片比较，差异无统计学意义（Z＝0.79，P＝0.43）；中药复方与戊酸雌二醇片＋黄体酮胶囊比较，差异无统计学意义（Z＝0.01，P＝0.99）；与结合雌激素＋甲羟孕酮亚组、去氧孕烯炔雌醇片亚组、结合雌激素＋安宫黄体酮亚组比较，差异无统计学意义（Z＝1.05，P＝0.30、Z＝0.01，P＝0.99、Z＝0.49，P＝0.63）；中药复方与脱氢表雄酮和戊酸雌二醇片＋地屈孕酮片比较，差异有统计学意义（Z＝15.28，P＜0.000 01、Z＝2.18，P＝0.03）。故中药治疗在提高E2水平方面优于戊酸雌二醇＋地屈孕酮片及脱氢表雄酮。

图5 两组卵巢储备功能减退患者E2森林图

2.3.5 AMH 纳入的7篇［5-6，9，15-17，21］文献对AMH进行了比较，同时又分为5个亚组进行Meta分析，结果见图6。Meta分析结果：在提高AMH作用方面，试验组优于对照组，差异有统计学意义（Z＝2.15，P＝0.03）。各亚组结果：其中3个亚组表明中药复方作用优于西药，包括雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片亚组、屈螺酮炔雌醇片亚组、脱氢表雄酮亚组，差异有统计学意义（Z＝2.27，P＝0.007、Z＝12.23，P＜0.00001、Z＝5.16，P＜0.00001）；中药复方与戊酸雌二醇片／雌二醇环丙孕酮比较，差异无统计学意义（Z＝1.19，P＝0.23）；与戊酸雌二醇片＋黄体酮胶囊比较，差异无统计学意义（Z＝0.28，P＝0.78）。

图6 两组卵巢储备功能减退患者AMH森林图

2.3.6 临床症状积分 16篇［6，8-9，11-14，16-25］文献对临床症状积分进行了比较，同时又分为9个亚组进行Meta分析，结果见图7。Meta分析结果：在改善临床症状积分方面，试验组与对照组比较，差异有统计学意义（Z＝5.40，P＜0.00001）。各亚组分析：其中5个亚组分析中药复方改善临床症状作用优于西药。与戊酸雌二醇片／雌二醇环丙孕酮片比较，中药复方能有效改善临床症状，差异有统计学意义（Z＝2.40，P＝0.02）；中药复方与雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片比较，差异有统计学意义（Z＝3.01，P＝0.0003）；中药复方与戊酸雌二醇片＋黄体酮胶囊比较，差异有统计学意义（Z＝2.13，P＝0.03）；中药复方与去氧孕烯炔雌醇片比较，差异具有统计学意义（Z＝5.47，P＜0.00001）。

图7 两组卵巢储备功能减退患者临床症状积分森林图

2.3.7 窦卵泡数 纳入的6篇［14-15，17，20-22］文献对窦卵泡数进行了比较，同时分为4个亚组进行分析，结果见图8。Meta分析结果：在增加窦卵泡数方面，试验组优于对照组，差异有统计学意义（Z＝2.73，P＝0.006）。各亚组结果：中药复方对窦卵泡发育的影响优于其中3个亚组，包括戊酸雌二醇片／雌二醇环丙孕酮片亚组、结合雌激素＋安宫黄体酮亚组、脱氢表雄酮亚组，差异有统计学意义（Z＝5.26，P＜0.000 01、Z＝4.08，P＜0.0001、Z＝2.73，P＝0.006）；中药复方在改善窦卵泡数方面与戊酸雌二醇片＋黄体酮胶囊比较，差异无统计学意义（Z＝0.88，P＝0.38）。

图8 两组卵巢储备功能减退患者窦卵泡数森林图

2.3.8 临床疗效 纳入的14篇［6-7，10，12-17，19-21，24-25］文献对临床疗效进行了比较，同时又分为8个亚组进行Meta分析，结果见图9。Meta分析结果：试验组临床疗效优于对照组，差异具有统计学意义（Z＝2.03，P＝0.04）。各亚组分析：中药复方临床疗效与氧孕烯炔雌醇片比较，差异具有统计学意义（Z＝2.07，P＝0.04）；其余7个亚组的数据未体现出中药复方的优势，与戊酸雌二醇片／雌二醇环丙孕酮亚组、雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片亚组、戊酸雌二醇片＋黄体酮胶囊亚组、结合雌激素＋甲羟孕酮亚组、结合雌激素＋安宫黄体酮亚组、戊酸雌二醇＋醋酸甲羟孕酮亚组、戊酸雌二醇片＋地屈孕酮片亚组比较，差异均无统计学意义（Z＝0.70，P＝0.48、Z＝1.11，P＝0.27、Z＝1.11，P＝0.27、Z＝1.13，P＝0.26、Z＝1.12，P＝0.26、Z＝1.07，P＝0.28、Z＝1.04，P＝0.30）。因此，在临床疗效方面，中药复方疗效优于去氧孕烯炔雌醇片。

图9 两组卵巢储备功能减退患者临床疗效森林图

2.4 不良反应报道不良反应情况的文献共10篇［7，13-15，17，20，22-25］。关煜［15］、钟伟萍［22］、王雅斌［25］的临床研究中全部患者未发现不良反应。赵倩颖［20］报道试验组未发现过敏反应及不良反应，对照组用药期间出现1例肝功能轻微升高，停药后复查正常。姚巍［24］临床研究发现，试验组无不良反应，对照组出现4例恶心、乳房胀痛加重和3例乳房胀痛。李莹莹［17］在试验过程中发现，试验组患者未出现不良反应，对照组患者发现乳房胀痛者2例、腹胀恶心者1例、面部出现红疹者1例。朱晓娟［23］报道了试验组出现胃部不适5例、乳房胀痛1例、牙龈肿痛2例、腹泻3例，对照组患者有胃部不适5例、乳房胀痛6例。张亚男［7］观察试验组腹泻1例，对照组有3例出现不同程度的恶心症状、1例胃痛。金莎莎［13］报道试验组3例轻微腹胀恶心等，调整个别药物后好转，对照组3例轻微头晕恶心，调整服药时间后好转。另外1篇文献指出治疗期间少数患者出现头痛、乳房胀痛恶心等不良反应，随着治疗的深入不良反应减轻后消失，无其他明显不良反应。

3 讨论

本研究共纳入21个研究，均为中药复方与西药相比较的随机对照试验，其中7篇文献运用随机数字表法，其余未描述具体分配方法；所有文献都未提及是否采用盲法；所有研究均描述了研究的设计方案，及具体的实施过程；研究的指标结果都做了全面的统计；其中9项研究做了安全性研究，描述了不良反应情况。在Meta分析时，因为西药种类不同，分为10个亚组。根据西药的不同，在Meta分析的总体结果中，试验组在降低FSH和LH、提高AMH、改善临床症状、增加窦卵泡数及临床疗效方面优于对照组；在治疗FSH／LH和E2方面，对照组用药不同，则结果不同。

在纳入的相关文献中，所选用的评定指标皆不相同，临床中参照多个指标对卵巢功能进行评估，但标准不一，故对结果有一定的影响。在所纳入的文献中，大多研究质量偏低，结果可信度不高，大部分提到了“随机对照”，但没有明确随机的具体方法。所有的研究均未提到盲法，所以容易产生实施、测量偏倚。所纳入的文献中试验组应用中药复方汤剂，组方不同、剂量不同，按照对照组进行亚组分析，该方法只能分析出中药复方治疗效果的总体趋势，不能得出具体方剂和药物的治疗效果，在最后结论中有一定的局限。再者，阴性结果数据不完整的研究发表较难，无法纳入研究，故也影响了本研究的可信度。今后，应注意以下几点：①明确随机分配序列产生的方法；②应用盲法；③说明失访病例的原因；④对药物不良反应的详细说明；⑤增加对随访病例的报告；⑥重视阴性结果的报告。今后，临床研究中要开展双盲随机对照实验，要求高质量、大样本、多中心，提高研究的科学性、客观性，为中药复方治疗DOR提供更多的临床依据。