周文旭，庄鹏晖，魏 挺，方 堃，谭湘淑，佘 君，梁 熹，张玉磊，赵颖丹，倪 宁

(西安交通大学医院内科，陕西 西安 710049)

2型糖尿病是由于胰岛素抵抗从而引发胰岛素代偿性分泌增多,不足以使血糖稳定在正常水平,临床表现为胰岛功能部分丧失[1]。糖尿病的持续发展会导致2型糖尿病大血管病变，据研究，如不能早期诊断和治疗2型糖尿病，发病后第9年发生大血管病变的概率为20%[2]。炎性因子如C反应蛋白(CRP)在大血管病变的发生、发展过程中有重要作用。临床上用于治疗2型糖尿病的药物有很多种,如磷酸西格列汀片、盐酸二甲双胍片等,均以降低血糖、改善临床症状为治疗目的[3]。治疗2型糖尿病时应在降低大血管并发症发生率同时，降低血糖及炎性因子水平。研究发现，二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂磷酸西格列汀片在降糖、调脂、保护心血管方面有独特的优势[4]。本研究探讨了西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病早期大血管病变的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年3月至2020年3月本院诊断为2型糖尿病早期大血管病变(颈动脉内膜中层厚度大于或等于1.0 mm且无颈动脉粥样硬化斑块)患者86例，按照随机分配原则将其分为对照组(43例)和观察组(43例)。诊断标准：均符合世界卫生组织2型糖尿病的诊断标准。纳入标准:认知正常;知情并同意参加本研究。排除标准：精神障碍；药物过敏；脑梗死、冠心病、严重心、肺功能不全等疾病；心胸等重要器官功能障碍[3]。对照组中,男22例，女21例；年龄28～76岁,平均(54.55±9.70)岁;病程3～9年,平均(5.98士1.54)年;体重48～77 kg,平均(65.79±3.24)kg；体重指数(BMI)18.7～36.2 kg/m2，平均(25.11±3.81)kg/m2。观察组中,男21例，女22例；年龄28～79岁,平均(56.90±12.23)岁;病程1～7年,平均(5.58士1.69)年;体重49～75 kg,平均(65.98±3.74)kg；BMI 19.1～34.9 kg/m2，平均(24.21±3.18)kg/m2。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 2组进行常规饮食控制和运动辅助治疗。(1)对照组采用口服盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字:H20023370)治疗,每天3次,每次0.5 g，持续治疗12周。(2)观察组采用磷酸西格列汀片联合盐酸二甲双胍片治疗：口服盐酸二甲双胍片,每天3次,每次0.5 g；口服磷酸西格列汀片(意大利Merck Sharp and Dohme Italia SPA公司，国药准字:J20140095),每次100 mg,每天1次，持续治疗12周。

1.2.2观察指标 比较治疗前和治疗12周后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、糖化血红蛋白(HbA1C)、CRP、空腹C肽(FCP)、餐后2 h C肽(PCP)水平，以及不良反应发生情况，包括胃肠道症状、低血糖及肝、肾功能异常等。

2 结 果

2.12组治疗前后FBG、2hPBG及HbA1C水平比较 2组治疗前FBG、2hPBG及HbA1C水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后FBG、2hPBG及HbA1C水平低于治疗前,且观察组各指标低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。2.22组治疗前后炎性因子水平比较 2组治疗前CRP、FCP、PCP水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后CRP、FCP、PCP水平优于治疗前,且观察组各指标优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 2组治疗前后FBG、2hPBG及HbA1C水平比较

表2 2组治疗前后炎性因子水平比较

2.32组不良反应发生情况比较 观察组中，1例患者在治疗3 d后出现纳差、恶心，无特殊处理，后缓解。对照组中，2例患者均为低血糖，药物剂量调整后缓解。观察组不良反应发生率[2.33%(1/43)]与对照组[4.65%(2/43)]比较，差异无统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

2型糖尿病表现为丧失部分胰岛素分泌功能,或胰岛素产生过多,但利用效果差,导致胰岛素相对缺乏。诊断2型糖尿病时，胰岛β细胞功能已下降为正常的一半，并以每年5%的速度衰退[5]。与内皮细胞损害的原因相同，氧化应激、胰岛素抵抗、炎性因子等会促进胰岛β细胞功能衰退。有学者认为，首次诊断2型糖尿病时，患者已经存在内皮细胞功能障碍，而高血糖、持续的炎性因子刺激又会加重损害内皮细胞功能，进而导致大血管及微小血管病变[6]。

与DPP-4结构类似的DPP-4抑制剂盐酸西格列汀片，竞争性结合DPP-4活性部位，使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)活性提高，促进合成胰岛β细胞，进而增加胰岛素的分泌。GLP-1的降糖作用在体内血糖较低时也较弱，低血糖的发生率不高，因此盐酸西格列汀的安全性较好[7]。磷酸西格列汀片联合盐酸二甲双胍片治疗糖尿病时具有协同效果，可提高GLP-1活性，促使体内胰岛素分泌，提高胰岛细胞及受体的灵敏度，使患者血糖水平不再上升[8]。采用磷酸西格列汀片联合盐酸二甲双胍片治疗时可降低二甲双胍对胃肠道的剧烈刺激，提高患者对药物的耐受性，其通过终止体内胰岛β细胞的凋亡过程，促进胰岛β细胞生成，从而改善糖尿病病理过程。糖尿病微血管的并发症容易受到HbA1C的影响,并增加病死率。因此,HbA1C的变化可作为糖尿病治疗效果的判断标准。本研究结果显示，2组治疗后FBG、2hPBG及HbA1C水平低于治疗前,且观察组各指标低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。提示磷酸西格列汀片联合盐酸二甲双胍片治疗2型糖尿病可强化降血糖效果，效果更佳。

在2型糖尿病患者中，与胰岛素抵抗相关的CRP水平会升高，其也是一种非特异性炎症指标。糖尿病大血管病变的病理基础是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化是引起CRP水平升高的因素，同时氧自由基对血管内皮细胞的损伤及不稳定的斑块脱落会使CRP水平升高，从而促进动脉粥样硬化的发生、发展。此外，CRP的刺激也会促进各种细胞因子的表达及巨噬细胞对低密度脂蛋白的摄取。因此，CRP是2型糖尿病患者大血管病变的动态监测指标之一。近年来的研究认为，作为胰岛素原的一个多肽链的C肽在糖尿病大血管病变中具有重要作用。有研究发现，C肽通过激活细胞内的磷脂酰肌醇激酶、SRC激酶等，诱导平滑肌细胞增殖，促进CD4+淋巴细胞、单核细胞等炎性细胞的趋附,并促进斑块在2型糖尿病患者部分中膜中、内皮下间隙、血管内膜的形成和沉积，最终促进糖尿病早期大血管粥样硬化病变[9]。C肽具有增强炎症基因核转录因子κB(NF-κB)的作用。而NF-κB在动脉粥样硬化的进展中，对参与动脉粥样硬化过程的黏附分子、细胞因子、趋化因子等多种基因具有调节作用，从而促进动脉粥样硬化的发展[10]。高糖状态下，胰岛素对平滑肌和内皮细胞负向作用减少，且C肽抑制血管平滑肌增生。有研究发现，随着胰岛β细胞功能减退，C肽反而会延缓2型糖尿病大血管病变[11]。本研究结果显示，2组治疗后CRP、FCP、PCP水平优于治疗前,且观察组各指标优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。提示磷酸西格列汀片联合盐酸二甲双胍片可显著提高2型糖尿病患者C肽水平，降低CRP水平，从而改善胰岛β细胞功能，延缓糖尿病大血管病变。磷酸西格列汀片通过增加一氧化氮水平、抗氧化应激、保护血管内皮及抑制动脉粥样硬化斑块，从而对2型糖尿病患者大血管病变起保护作用。

综上所述，采用磷酸西格列汀片联合盐酸二甲双胍片治疗2型糖尿病早期大血管病变患者,能显著降低患者血糖、HbA1C及炎性因子水平,缓解胰岛素抵抗，从而2型糖尿病患者大血管病变起保护作用。