谭智勇，张春雨 综述，龚建平△ 审校

(1.重庆云阳县人民医院肝胆外科，重庆 云阳 404599；2.重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆 400010)

肝门部胆管癌是一种相对罕见的肝脏恶性肿瘤，患者预后差，通常表现为腹痛、瘙痒、体重减轻和黄疸。胆道感染和肝衰竭是推动晚期肝门部胆管癌患者病情进展的重要因素。目前，切缘阴性的手术切除是肝门部胆管癌最有效和主要的治疗方法，但通常术后5年生存率仅10%～40%，术后复发率高达50%～70%[1]。目前，胆管支架植入术、胆道射频消融术、腔内近距离放疗、经肝动脉化疗栓塞、靶向治疗、免疫治疗及全身化疗，已被引入胆管恶性肿瘤治疗[2]。虽然肝门胆管癌的治疗方法已取得相当大的进展，但许多无法切除的患者存活率仍然很低。因此，在这种情况下，发现新的治疗药物、癌症检测方法和新的治疗方式具有重要的意义。光动力疗法(PDT)作为新型技术已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中。有多项研究证实，对于肝门部胆管癌，PDT可解决胆管阻塞问题，同时还可以抑制肿瘤组织的生长浸润，延长患者生存期，提高患者生存质量，是治疗肝门部胆管癌切实可行的办法。

1 PDT的原理

PDT的生物学机制是复杂的。经静脉或口服应用光敏剂后，其在癌细胞中积累的浓度明显高于正常细胞，这可能由于分裂旺盛的癌细胞对低密度脂蛋白(LDL)的摄取显著增加。LDL作为光敏剂的“转运体”到达癌变组织[3]，通过适当波长的光照射，吸收光子的光敏剂从基态转换为激发单重态，随后通过系间窜越到激发三重态。激发三重态既可以发生不依赖氧的Ⅰ型反应，直接与有机分子反应生成自由基;也可以发生Ⅱ型反应，将多余的能量转移到分子氧上，生成单态氧。这两种反应导致活性氧的产生，可导致肿瘤细胞的凋亡或坏死，阻止致命的损害[4-5]。

逃脱PDT的直接光细胞毒性的癌细胞仍可能通过PDT对肿瘤血管的间接影响而被破坏。由于血管内皮细胞被活性氧损伤而激活机体的凝血机制，聚集的血小板形成血栓阻塞血管，致使肿瘤组织持续缺乏氧和营养物质而死亡[6]。除此之外，PDT对肿瘤组织的直接破坏导致强烈的炎性反应和白细胞浸润肿瘤。大量炎性介质和肿瘤坏死因子(TNF)的释放增强了机体的抗肿瘤免疫反应，补充PDT的肿瘤杀伤作用[7]。

2 光敏剂的选择

理想的光敏剂应具备以下几个特点：(1)室温稳定性；(2)吸收光的波长的最小范围为400～600 nm，这可以防止阳光引起的过度光敏性，若在800 nm以上，则不能提供足够的能量刺激活性氧的产生；(3)吸收带不应与体内血红蛋白等其他物质的吸收带重叠；(4)在黑暗中的细胞毒性最小;(5)对肿瘤组织有高选择性，但易从健康组织中清除;(6)合成廉价、简单、容易获得[8-9]。

在卟啉衍生物类光敏剂的基础上，目前开发出了5-氨基酮戊酸、金丝桃蒽酮等第二代光敏剂，并广泛应用于临床。第三代光敏剂则是基于合成对肿瘤组织有更高亲和力的物质为目标的功能型光敏剂，这使得光敏剂在目标靶区有更多的积累，从而有可能减少药物剂量，同时保持满意的治疗效果。

在过去的十年里，纳米技术的飞速发展使药物可以更精确递送到靶组织，提高抗癌治疗的有效性。光敏剂与纳米材料的结合可以提高光动力治疗的效率，使靶向治疗成为可能，从而提高光动力治疗的选择性并消除其不良反应。光敏剂通过共价或非共价作用的方式包被或固定在纳米材料上，使光敏剂保持具有光活性的单体形式。在PDT中使用聚合纳米颗粒，例如胶束，可以将更多的光敏剂分子靶向输送到肿瘤区域，并防止光敏剂在到达靶肿瘤组织之前降解[10]。

3 光源选择

激光的一个独特特性是产生具有非常窄带宽的相干单色光，其可以提供较高的光功率和波长，可以控制特定的光敏剂。由于激光器产生狭窄的准直光束，光纤通常与激光器耦合，用于内窥镜或组织间隙。目前临床上治疗肝门部胆管癌采用的激光光源一般为氩离子染料激光和二极管激光[11]。

氩离子染料激光能在600～650 nm光谱范围内发光，可以配合多种光敏剂所需的波长。但是染料激光器中的染料材料通常为不断循环的液体，因此需要高压电源、大电流和水冷却系统支持，这使得其便携性更差，需要高维护成本。与染料激光器相比，二极管激光器更轻、更紧凑、更便携、更稳定，而且成本更低。但二极管激光器在波长上是固定的，因此每个光敏剂需要一个单独的激光器单元。二极管激光器最高可以提供高达1 W/cm2的辐照度，输出波长在415～690 nm内的二极管激光器通常用于肝门部胆管癌的PDT治疗。借助经皮经肝胆道引流或内镜逆行胆道引流途径，耦合了激光源的光导纤维通过导丝被插入到胆道中，在透视下将光纤发光部放置在肿瘤处，进而通过激光照射目标治疗部位。

4 PDT在胆管癌中的应用

4.1PDT联合胆管支架 随着内镜技术的不断进步，光源可更容易、便捷地进入肝内外胆道进行照射治疗，因此与肝癌相比，PDT在胆管癌的治疗中效果更加显著。WITZIGMANN等[12]对184例肝门部胆管患癌者进行了回顾性分析，其中68例患者行PDT治疗联合胆道支架植入，56例患者仅行胆道支架植入术，60例患者进行了R0、R1、R2的手术切除，结果显示，PDT联合支架置入的中位生存期为12个月，明显长于单纯胆道支架置入患者，且其中位生存率与R1、R2切除术患者相比无明显差异。但该研究也表明，PDT仍为一种姑息治疗手段，并不能取代R0切除的临床疗效。MOOLE等[13]回顾性分析了402例胆管癌患者行PDT联合支架置入的临床疗效，结果显示，PDT联合支架组中位生存期为413.03 d，卡氏功能状态(KPS)评分显著优于单纯支架组，建议对不可切除的肝门胆管癌患者行胆道支架时，应将PDT作为一种辅助手段以改善患者生存期及生活质量。庄东海等[14]研究显示，12例胆管恶性肿瘤患者经PDT联合支架植入治疗后胆红素显著下降，术后1个月内支架通畅率为100%，3个月内支架通畅率仍为100%，同时CT提示瘤体未见显著强化，治疗效果显著。

一项回顾性研究显示，PDT治疗组总生存率显著高于未接受PDT治疗组，大部分患者术后胆红素水平得到明显改善，生活质量KPS评分显著升高[15]。另一项前瞻性研究对比了39例不可切除的胆管癌患者，其中PDT联合支架组平均生存时间、6个月和1年生存率均显著高于支架组，而且PDT联合支架组患者TNF-α和白细胞介素-6水平显著升高，可促进机体炎性反应的发生[16]。这些研究为PDT在胆管癌患者中的应用提供了高质量证据。

4.2PDT联合化疗 化疗是胆管癌的重要治疗方式，化疗联合PDT治疗胆管癌在理论上比单纯PDT治疗效果更好。NONAKA等[17]研究显示，PDT联合吉西他滨和奥沙利铂具有协同作用，对晚期胆管癌坏死、凋亡和细胞抑制作用有影响。PARK等[18]报道的一项随机Ⅱ期临床试验显示，在不能切除的肝门部胆管癌患者中，PDT联合口服氟尿嘧啶衍生物S-1比单纯PDT有更好的总生存期和无进展生存期。另一项回顾性分析纳入68例肝门部胆管癌患者，其中90%以上为Bismuth Ⅲ/Ⅳ型，其中33例采用PDT联合化疗(吉西他滨)或单纯PDT治疗。该研究结果显示，PDT联合化疗组中位生存期为520 d，而单纯PDT组为374 d，且相比之下有更高的1年生存率[19]。同时该研究发现，联合化疗组平均生存期比吉西他滨单药化疗组更长。一般来说，由于光源的特性，PDT的杀瘤作用往往局限于肿瘤壁内4～6 mm[20]。然而，大多数胆管癌在诊断时已经是局部晚期，病变组织可能较厚。同时，晚期胆管癌可能存在微转移或远处转移。PDT主要在局部发挥作用，对此类患者的治疗效果可能有限。因此，对于接受PDT治疗的胆管癌患者，可采用全身化疗来获得临床疗效。多次间断地行PDT联合化疗可获得更好的疗效，但多次行PDT可引起胆管炎等并发症，并影响患者全身化疗进程。

4.3PDT在胆管癌中的新辅助治疗 肝门部胆管癌在大多数患者中是不可切除的，通常由于肝内胆管分支多已被侵犯，即使在R0切除后复发率也高达70%。WAGNER等[21]在一项Ⅱ期临床试验中证实，PDT对于部分肝门部胆管癌患者来说可以达到肿瘤降期的目的，为不能行手术切除的患者创造手术切除机会。该研究中共有7例患者初诊时考虑无法切除，经过新辅助PDT治疗30～72 d后行根治性联合肝切除术，其中6例死于肿瘤复发，术后平均生存3.2年，5年生存率为43%，与未行PDT的R0切除患者相比，新辅助PDT是有效可行的。CANTRELL等[22]报道了1例经过新辅助PDT治疗联合全身化疗、门静脉栓塞等治疗后肿瘤降期，成功行扩大肝切除术的病例。关于肝门部胆管癌新辅助治疗的资料较少见，目前没有证据表明新辅助治疗可提高可切除患者生存率，仍需多中心、大样本临床研究进一步证实。

4.4经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)及经皮经肝胆管(PTC)途径介导的PDT 依据进行光照的通路不同，PDT介导途径通常包括ERCP途径、PTC途径及经T管途径等。目前，临床上应用最广泛的为ERCP及PTC途径。LI等[23]对62例不能行手术切除的肝门部胆管癌患者进行回顾性分析，30例患者接受PDT联合胆道支架置入治疗，其中22例经ERCP途径，8例经PTCS途径。经过42个月的随访，PDT联合支架组中位生存期明显长于单纯支架组，特别对于外科切除后复发患者，可在不增加风险情况下明显提高生活质量。

与PTC介导的PDT相比，ERCP介导的PDT不需要等待窦道成熟来允许胆道镜的通过，但同时该途径需要在透视指导下进行，不能准确评估治疗疗效。相比于PTC途径，经ERCP途径治疗的患者需要经口插管或行十二指肠乳头切开，其可能导致严重急性胰腺炎或胆道出血、肠道穿孔等并发症。PTC途径介导下的PDT可通过胆道镜或其他内镜设备直接在视觉控制下进行，为术者提供直观、有效、均匀的照射。然而，采用PTC途径的患者需长期携带引流管，在经皮经肝穿刺过程中，可能导致出血或伴有癌细胞的胆汁在腹膜内扩散等风险。另外一项研究报道，分别采用PTC、ERCP介导的PDT治疗的晚期肝门部胆管癌患者术后总生存率无显著差异(11.6个月vs.9.5个月)，2组金属支架中位通畅时间相似(6.2个月vs.7.2个月)[24]。ERCP及PTC介导的PDT为胆管癌患者特别是不能行手术切除的胆管癌患者提供了一个重要选择。

4.5不良反应 PDT治疗被视为一种创伤小、风险低的治疗方式，其并发症较少，与之关系最密切的为皮肤的光毒性反应。虽然光敏剂大多数聚集在肿瘤组织内，但仍有少部分光敏剂在皮肤等正常组织中有沉积残留，治疗后接触到日光灯或太阳光的辐照时，可能会造成皮肤或其他组织的光毒性反应。但这种情况下产生的大多数光毒性反应较为轻微，只有极少数体内残留剂量过多，或由于不同光敏剂的避光时间不同或避光不当的情况下可能造成皮肤水泡、皮疹、褪色、溃烂等严重不良反应[25]。

在一项大样本的系统回顾研究中，所有患者对PDT的耐受性普遍良好[4]。胆管炎是该研究中最常见并发症。然而，由于胆管炎是单独支架植入术的并发症，因此很难评估PDT对并发症的影响程度。另外，光毒性发生率约为10.5%，其他并发症如胆囊炎、脓肿、胰腺炎、脓毒症、胆漏等少见。

5 小 结

内镜辅助下PDT的发展对提高胆管恶性肿瘤患者的疗效具有重要意义，其可以显著抑制肿瘤组织生长，延长生存时间，改善晚期癌症患者生存质量，同时其严重并发症发生率低，对机体损害较小。近年来，PDT除了被视为一种姑息性治疗方法，被用于术前新辅助治疗和术后的巩固治疗。在此基础上，PDT联合化疗、放疗、靶向或免疫治疗等在肿瘤的临床治疗中展现出极大应用前景。随着新型光敏剂的研发及更为先进的激光技术的应用，PDT将在恶性肿瘤的临床治疗中发挥更为强大的作用。