李 轩,张 敬

(武汉大学高等研究院,湖北 武汉 430072)

过渡金属催化(transition metal catalysis,TM catalysis)已发展成有机合成化学领域重要的合成策略之一,大量基于过渡金属催化的合成方法被研究开发,如:催化加氢、烯烃复分解、交叉偶联、C-H官能团化等,并成功应用到有机小分子、天然产物、药物分子与有机材料等的合成[1-3]. 大多数过渡金属催化方法是基于基态过渡金属络合物的反应特性而发展的热反应. 激发态的过渡金属络合物具有不同的反应特性,可以建立新的反应模式,而完成基态分子难以实现的转化过程,得到了化学家们的广泛关注[4].

近年来,随着合成化学向“绿色化学”和“可持续技术”的发展,可见光在有机合成化学中的应用得到快速的发展,依据可见光在反应过程中的参与形式可以分为以下3类(图1):(1)光催化(photocatalysis,PC),该过程利用光敏剂,受到光激发后,将其能量通过氧化还原、原子转移或能量转移过程传递给反应物,使之转化成产物[5-6]. (2)光催化剂与过渡金属协同催化(photocatalyst/TM synergistic catalysis),该过程需要光敏剂作为光吸收物质,并在吸收光子能量后通过氧化还原或能量转移过程将能量传递给过渡金属催化剂,促使过渡金属催化循环的进行[7-8]. (3)光诱导过渡金属催化(photo-induced-transition metal catalysis),该过程无需添加光敏剂,过渡金属在可见光作用下催化有机化学反应[9-11]. 不同于前两类反应过程,在整个催化循环中,过渡金属络合物既作为光敏剂又作为金属催化剂直接参与化学键形成与断裂过程,起到“双重作用”.

可见光诱导过渡金属催化作为一个新的催化反应类型,正在吸引更多的化学家的关注,成为有机合成领域的研究热点之一. 本文主要介绍了可见光诱导过渡金属催化C-H功能化的最新进展,包含C(sp3)-H和 C(sp2)-H 两大类.

1 可见光诱导过渡金属催化的C(sp3)-H功能化

1.1 通过1,n-氢原子迁移(1,n-hydrogen-atom-transfer,1,n-HAT)控制的远程C(sp3)-H功能化

2016年,Parasram等[12]报道了Pd催化的烷基硅醚选择性去饱和转变为烯醇硅醚的反应(图2). 在蓝光下,该反应以Pd(OAc)2与双齿膦配体L1为催化剂,于室温下将2-碘苯基取代的烷基硅醚1转化为相应的烯醇硅醚2. 反应的关键是光诱导生成杂化芳基-Pd(I)自由基对3,其既具有自由基性质又具有传统钯催化的反应特性. 中间体3经过1,5-HAT过程,形成杂化烷基-Pd(I)自由基对4,经自由基氧化形成烷基Pd(II)络合物5,再β-H消除得到烯醇硅醚产物. 与传统方法相比,该方法条件更加温和、适用性更广.

2017年,Parasram等[13]将反应的辅助基团从2-碘苯硅基扩展到碘甲硅基,使用易于安装和拆除的碘甲硅基作为辅助基团,通过杂化烷基-Pd(I)自由基对开启位点选择性1,n-HAT(n=5,6,7)过程,最终实现脂肪族醇的选择性远程去饱和化反应,生成烯丙基、高烯丙基或高烯丙基醇. 该反应的位点选择性表现为1,6-HAT>1,5-HAT>1,7-HAT.

2018年,Chuentragool等[14]又将反应的底物范围从脂肪醇拓展到脂肪胺,合成更有价值的各种烯胺、烯丙基胺和高烯丙基胺. 采用不同的辅助基团时,反应表现出不同的位点选择性:2-碘代苯甲酰胺倾向于经历1,5-HAT过程,而2-碘代磺酰胺倾向于1,7-HAT过程. 同年,Ratushnyy等[15]将Pd催化的1,5-HAT与原子转移自由基环化(atom-transfer radical cyclization,ATRC)结合,从烯基碘出发,经过可见光诱导单电子转移(single-electron transfer,SET)生成杂化乙烯基-Pd(I)自由基对,经1,5-HAT与5-exo-trig自由基环化、碘原子迁移,合成了一系列有价值的碘甲基取代的环戊烷类化合物.

2019年,Chuentragool等[16]成功将HAT与Heck反应结合到一起. 反应在可见光照作用下烷基碘与 Pd(0)反应生成杂化烷基-Pd(I)自由基对,然后经1,n-HAT与Heck反应生成烯基化产物,脱保护后得到具有高度可改性的链烯醇产物. 该反应具有很好的化学选择性,有效地避免了碘甲基的Heck反应、远程去饱和反应,以及脱卤氢化反应等副反应.

2020年,Ratushnyy等[17]报道了可见光诱导Pd催化的芳基三氟甲磺酸酯的分子内HAT/环化反应. 该反应通过可见光诱导芳基C(sp2)-O键断裂生成杂化芳基-Pd(I)自由基对,随后进行1,5-HAT/环化/芳构化,合成了氧化吲哚衍生物及异吲哚-1-酮衍生物.

1.2 α-胺基-C(sp3)-H功能化

2013年,TO等[18]研究发现,钯(II)-卟啉配合物(PdF20TPP)可以在可见光下有效驱动α-胺基苄基C-H功能化反应(图3a). 在有氧的条件下,可见光照射PdF20TPP,N-芳基四氢异喹啉和亲核试剂(氰化物、硝基甲烷、丙二酸二甲酯、亚磷酸二乙酯和丙酮),可以得到α-苄位功能化的叔胺. 该体系也可用于分子内反应. 2017年,Zhou等[19]报道了可见光驱动的钯催化α-胺基C-H烷基化反应(图3b). 作者认为反应中的Pd(0)催化剂类似于光氧化还原催化剂,受到光激发形成激发态,通过SET活化烷基溴,形成烷基自由基和Pd(I)络合物参与反应.

1.3 对映选择性α/β-羰基C(sp3)-H功能化

2014年,Huo等[20]首次将八面体金属中心手性催化剂(Λ-IrS)与光催化相结合,实现了2-酰基咪唑对映选择性的α-烷基化反应(图4). 反应所用烷基化试剂为缺电子苄基溴、苯甲酰甲基溴,在弱碱的参与下,以非常高的产率(高达100%)和对映选择性(高达99%)得到α-烷基化产物. 机理研究表明,催化开始于2-酰基咪唑9与铱催化剂以双齿配位而形成的中间体11,经过α-去质子化,形成烯醇铱(III)中间体12. 随后,光还原生成的烷基自由基加成到12烯醇双键富电子位点上,形成了酮自由基中间体13. 再经SET将13氧化为酮,使光敏剂再生,并得到中间体14. 与原料相比,α-烷基化的空间位阻更大,双齿配位性能更差,因此易于与未反应的原料发生配体交换释放产物. 通过实验的验证,作者认为烯醇铱(III)中间体12不仅在催化循环中提供了至关重要的不对称诱导,而且还作为原位生成的活性手性光敏剂,是将不对称催化与光氧化还原循环连接的关键物种.

2015年,Huo等[21-22]利用上述方法实现了2-酰基咪唑和2-酰基吡啶对映选择性的α-三氯甲基化反应. 同年,Meggers等[23]也研究了对映选择性的全氟烷基化反应. 以Δ-或Λ-IrS2为催化剂,全氟烷基碘(CnF2n+1I)或全氟苄基碘(C6F5CF2I)为偶联试剂,在室温光照下反应得到α-全氟烷基化产物对映选择性高达99.5%. 接着,Wang等[24]又报道了光诱导手性铱催化的对映选择性氧化α-胺基烷基化反应. 以N,N-二芳基-N-(三甲基甲硅烷基)甲胺为偶联试剂,Λ-IrO为催化剂,在日光灯光照下,于空气氛围中得到α-胺基烷基化的产物,收率高达93%,对映选择性高达98%.

2015年,Tan等[25]使用同样的策略开发了手性铑(Λ-RhO)催化对映选择性的α-胺基烷基化反应. 在蓝光照射下,以未修饰的N,N-二烷基芳胺为偶联试剂,Λ-RhO为催化剂,空气中氧气作为氧化剂,于室温下高效的实现脱氢氧化偶联. 稍后,Shen等[26]发现该手性铑催化剂还可以用在2-酰基咪唑的对映选择性自由基胺化反应. 利用2,4-二硝基苯基磺酰氧基(2,4-dinitrophenylsulfonyloxy,ODN)-N-官能化的氨基甲酸酯作为胺基自由基源,光照条件下于室温反应得到相应产物产率高达99%,对映选择性高达98%. 在相同条件下,利用Δ-IrO却未观察到任何产物. 研究表明,与相应的铱催化剂相比,铑催化剂具有更快的配体交换能力,与氮自由基的高反应性和短寿命相匹配.

2019年,Steinlandt等[27]报道了手性双环铑(III)(Λ-RhInd)催化的2-酰基咪唑对映选择性的α-氰基烷基化反应. 在可见光作用下,Λ-RhInd能够催化2-酰基咪唑的高对映选择性α-氰基烷基化.

除了对映选择性α-C-H键功能化外,Ma等[28]还报道了可见光诱导手性铑催化的1,2-二羰基化合物与2-酰基咪唑或2-酰基吡啶不对称β-C-H功能化. 该方法基于铑催化剂Δ-RhS2,用于构建两个相邻的手性中心,产物具有高产率(高达99%)和高立体选择性(>20∶1非对映选择性和>99%对映选择性). 机理研究表明,反应得到中间体后直接吸收可见光产生激发态,与1,2-二羰基化合物经过SET和β-氢质子转移形成稳定的β-碳自由基中间体,并形成α-羟基自由基,然后发生立体控制的自由基-自由基交叉偶联的得到中间体,再经质子化、配体交换得到最终产物.

2 可见光诱导过渡金属催化的C(sp2)-H功能化

2.1 非导向基团辅助的(杂)芳烃C(sp2)-H直接功能化

2017年,Zhou等[19]报道了可见光驱动钯催化吲哚2-位C-H键分子内烷基化反应. 该催化体系还适用于杂芳烃与1-金刚烷基溴的分子间烷基化. 该方法为自由基烷基化提供了温和且安全的替代方法,从而避免了使用有机锡或紫外光.

2018年,Fu等[29]报道了可见光诱导金属钯催化的杂芳烃与仲叔烷基溴的分子间C-H烷基化反应. 该反应可适用于各种杂芳烃,包括苯并噻吩,吡啶-N-氧化物,苯并恶唑,吲哚,苯并噻唑,呋喃和苯并呋喃. 同年,Zhou等[30]将该类反应用于缺电子芳烃与烷基卤化物的对位选择性烷基化反应. 芳烃的范围和烷基化的位点选择性与经典的Friedel-Crafts烷基化相反.

2017年,Nuhant等[31]开发了光诱导锰催化的吡啶与喹啉的Minisci型烷基化反应(图5a). 该反应使用廉价的十羰基二锰(Mn2(CO)10)为催化剂,在可见光下,Mn2(CO)10均裂产生·Mn(CO)5金属自由基参与发应,为光引发的链自由基机理反应. 2018年,Liang等[32]报道了使用连续流动反应装置进行的可见光诱导锰催化的芳基重氮盐与(杂)芳烃的直接芳基化反应(图5b). 在连续流动反应装置中,30 min内即可完成(杂)芳环的C-H键直接芳基化,为可见光诱导C-H官能化在大规模应用中提供了实用价值.

2018年,Pal等[33]利用强电子给体六元螯合配体,开发了两种具有光氧化还原特性的Co(III)络合物Co-1和Co-2. 该络合物在可见光诱导下可以实现多环芳烃的区域选择性C-H三氟甲基化. 其优良的氧化还原和光物理性质,使其可能成为Ir和Ru光氧化还原催化剂的良好替代品.

2.2 导向基团辅助的C(sp2)-H功能化

2018年,Hsu等[34]报道了可见光诱导钯催化的含氮原子基团导向的芳烃邻位C-H直接芳基化反应(图6). 该反应中Pd-CDC既充当光氧化还原催化剂,又充当交叉偶联催化剂. 一方面Pd-CDC在吸收光后受到激发,通过SET活化了芳基重氮盐,形成芳基自由基和Pd(III). 另一方面Pd-CDC与芳基吡啶发生C-H键活化,形成环钯中间体20,捕获芳基自由基形成Pd(III)中间体21. Pd(III)与中间体21再经过SET,Pd(III)还原成Pd(II),中间体21氧化成Pd(IV)中间体22,然后发生还原消除得到芳基化产物并完成金属催化循环.

图6 可见光诱导钯催化的导向C-H芳基化[34]Fig.6 Visible-light-induced Pd-catalyzed directed C-H arylation[34]

2019年,Thongpaen等[35]报道了可见光诱导Rh(I)催化的2-芳基吡啶类化合物的邻位C-H硼化反应. 该反应使用NHC(N-Heterocyclic Carbene)-羧酸盐配位的Rh(I)为催化剂,配体的螯合性质对于确保Rh(I)络合物的稳定性和提供光催化活性至关重要.

2019年,Gandeepan等[36]报道了可见光诱导钌(II)催化的间位C-H烷基化反应(图7,condition A). 以[RuCl2(pcymene)]2与二苯基磷酸为催化剂,在添加碱K2CO3的1,4-dioxane溶剂中,2-苯基吡啶与仲、叔烷基溴在蓝光照射下发生间位选择性C-H烷基化. 几乎同时Sagadevan等[37]也报道了相似的反应(图7,condition B),当伯烷基卤化物为偶联试剂时,烷基化的位点发生在邻位而不是间位. 钌二聚体经过碱辅助的导向C-H活化/环金属化形成环Ru(II)中间体25,经蓝光激发后与烷基卤发生SET产生烷基自由基和Ru(III)中间体27,烷基自由基区域选择性地进攻中间体27对位形成中间体28,再发生配体到金属的电荷转移(ligand-to-metal charge transfer,LMCT)以生成Ru(II)中间体29,最后芳构化、配体交换释放间位C-H烷基化产物.

图7 可见光诱导钌催化的2-芳基吡啶的间位C-H烷基化[36-37]Fig.7 Visible-light-induced Ru-catalyzed meta-selative C-H alkylation[36-37]

2020年,Sadadevan等[38]报道了可见光诱导钌(II)催化的邻位C-H芳基化. 动力学实验表明,在可见光照射下,钌催化剂中p-cymene配体发生解离,并促进了反应的进行. 光照on/off实验表明,反应需要在持续的光照下才能转化. 催化前体[RuCl2(p-cymene)]2先发生C-H键活化,然后在可见光作用下脱去p-cymene配体,后再一次发生C-H键活化形成了Ru(II)双环金属化中间体,其与卤代芳烃氧化加成生成Ru(IV)中间体,最后经还原消除完成催化循环,整个循环是经过Ru(II)-Ru(IV)-Ru(II)的过程. 随后,Korvorapun等[39]也报道了相关反应. 理论计算表明,催化循环是通过Ru(II)-Ru(III)-Ru(IV)-Ru(II)来实现的. 可见光在反应中除了促进p-cymene配体的脱落,还激发了Ru(II)双环金属化中间体,促使其发生单电子转移形成Ru(III)中间体和芳基自由基.

3 结论

本综述讨论的可见光诱导过渡金属催化C-H功能化,不同于传统的光催化剂催化或过渡金属光氧化还原催化双催化体系,它利用过渡金属络合物吸收可见光将光能转化为化学能的同时又参与化学键的断裂与形成实现催化循环. 与传统的基态过渡金属催化相比,激发态的过渡金属展现出独特的反应特性,使反应条件更温和,底物范围更广,选择性更好. 可见光诱导过渡金属催化C-H功能化仍处于初期发展阶段,当前研究主要集中在利用杂化芳基/烷基-Pd(I)自由基对物种开发的远程C(sp3)-H功能化、C(sp2)-H烷基化,手性双环金属铱/铑催化的对映选择性α/β-羰基C(sp3)-H功能化,及近期报道的可见光诱导过渡金属Ru/Rh催化导向芳基C(sp2)-H功能化. 该反应主要用于C-H键到C-C键的转化,而涉及C-H键到C-X键的转化极少;可参与的有机化合物一般需要有特定结构,其适用性受到一定的局限. 从目前的报道可以看出,激发态的过渡金属催化活性很大方面受到配体环境的影响,通过设计合成特定配体结构来调控过渡金属络合物的光反应活性将是拓展该领域的研究方向之一. 此外,反应机理的深入探究,新的对映选择性催化方法的开发,新的C-H功能化反应类型的发展也将是今后研究的主要方向.