易观容　周宇

【摘要】长链非编码RNA（lncRNA）TNF-α和异质性胞核核糖核蛋白L（hnRNPL）相关的免疫调节lncRNA（THRIL）与hnRNPL结合形成功能性THRIL-hnRNPL复合物，结合在TNF-α的启动子上进而调节TNF-α的表达。研究表明THRIL可能通过调节TNF-α的表达参与多种炎症性疾病、肿瘤和其他疾病的发生与进展，THRIL可能成为疾病药物治疗的新靶点。该文主要综述THRIL在多种疾病中的表达水平和可能的调节机制。

【关键词】长链非编码核糖核酸;免疫反应;炎症性疾病;TNF-α和异源性核核糖核蛋白L相关的免疫调节长链非编码核糖核酸

Research progress on the relationship between LncRNA THRIL and diseases Yi Guanrong， Zhou Yu. Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

Corresponding author， Zhou Yu， E-mail： ahdg2005@ 126. com

【Abstract】 The long noncoding RNA （lncRNA） TNF-α and heterogenous nuclear ribonucleoprotein L （hnRNPL）-related immunoregulatory long noncoding RNA （THRIL） bind with hnRNPL to form functional THRIL-hnRNPL complex at the TNF-α promoter， which can regulate the expression of TNF-α. Studies have demonstrated that THRIL participates in the incidence and progression of inflammatory diseases， tumors and other diseases probably by regulating the expression of TNF-α. Therefore， THRIL may become a novel target for drug treatment of diseases. In this article， the expression level and potential regulatory mechanism of THRIL in multiple diseases were reviewed.

【Key words】 Long noncoding RNA;Immune response;Inflammatory disease;TNF-α and heterogenous nuclear ribonucleoprotein L-related immunoregulatory long noncoding RNA

長链非编码RNA（lncRNA）是一组不编码蛋白质的RNA分子，其具有表观遗传调控、免疫信号传递、印迹基因的异常甲基化和细胞周期调控等多种生物学作用，且与多种人类疾病有关。本文对lncRNA TNF-α和异质性胞核核糖核蛋白L（hnRNPL）相关的免疫调节lncRNA（THRIL）与疾病关系研究进展进行综述。

一、lncRNA THRIL的结构与功能

lncRNA THRIL位于12q24.31，位于顺式基因Bri3bp的反向链中，长1981 bp，其中约450 bp与BRI3结合蛋白（BRI3BP）信使 RNA（mRNA） 3非翻译区重叠[1]。hnRNPL是在核仁内部和外部发现的一种RNA结合蛋白，在mRNA的形成、包装和加工中起重要作用，同时其还参与哺乳动物的应激反应，并在细胞核和细胞质中起双重作用。THRIL可与hnRNPL结合形成功能性THRIL-hnRNPL复合物，该复合物与TNF-α的启动子区域结合启动转录，从而提高TNF-α的表达水平，进而影响病理炎症免疫反应，另一方面，TNF-α的过表达也可通过负反馈调节机制下调THRIL的表达，从而减少TNF-α的表达[1]。THRIL是许多免疫反应基因表达所必需的，包括TNF-α表达的转录和转录后调节因子和其他细胞因子，且敲除THRIL会导致这些免疫相关基因在THP1巨噬细胞的先天激活过程中失调，这提示THRIL可能在先天免疫反应和炎症性疾病中发挥作用[1]。

二、THRIL与炎症性疾病的关系

THRIL参与TNF-α的调节，而TNF-α是单核-巨噬细胞衍生的促炎细胞因子，具有促进炎症、刺激血管内皮细胞增生、协调免疫细胞组织再生等多种生物学功能。因此，THRIL有可能参与调节多种免疫反应和炎症性疾病。

1. THRIL表达上调与炎症性疾病的关系

THRIL与免疫相关性炎症有关。在体外SLE模型中，THRIL高度表达，THRIL可能通过吸附微RNA（miR）-34a，避免单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）被降解，进而加重SLE模型细胞损伤，表现为细胞活力下降、细胞凋亡增多、促炎因子（IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α）释放增多[2]。在SLE中，THRIL上调TNF-α的表达发挥促炎作用。

在类风湿关节炎（RA）患者的T淋巴细胞中，THRIL的表达显著上调，提示THRIL可能是RA的重要调控因子[3]。另有研究发现，THRIL可通过激活PI3K/AKT信号通路促进成纤维细胞-类滑膜细胞的生长和炎症反应，进而促进RA的发生和发展[4]。在用脂多糖诱导ATDC5细胞建立的骨关节炎细胞损伤模型中，THRIL表达上调且发挥促炎作用。THRIL的过表达通过下调miR-125b进而激活JAK1/STAT3和NF-κB信号通路，促进脂多糖诱导的ATDC5细胞炎症损伤[5]。

THRIL与化脓性炎症有关。THRIL在脓毒血症中表达上调，并通过吸附miR-19a上调TNF-α的表达，促进支气管上皮细胞凋亡[6]。在膿毒血症患者中，发生ARDS患者的血浆中THRIL表达上调，且THRIL的表达水平与炎症因子（CRP、降钙素原、TNF-α和IL-1β）水平、疾病严重程度和死亡率呈正相关。这说明THRIL表达上调可能诱导TNF-α释放和血液炎症介质增多，提高肺微循环中自由基的水平，损伤肺泡上皮细胞，从而使脓毒血症患者发生ARDS的风险增加[7]。动物实验中，THRIL在脓毒血症小鼠模型肺中高表达，抑制THRIL可减少脓毒血症小鼠模型炎症细胞的数量和促炎因子的产生，THRIL可通过吸附miR-424上调ROCK2表达水平。此外，ROCK2过表达逆转了THRIL基因敲除对脂多糖诱导的炎症反应和凋亡的抑制作用。表明THRIL通过调节miR-424/ROCK2轴加重脓毒症所致急性肺损伤[8]。THRIL在上述炎症状态中表达上调，能促进细胞炎症损伤和功能障碍。然而，在某些炎症状态下THRIL表达下调，其下调可能受不同调控机制影响。

2. THRIL表达下调与炎症性疾病的关系

Toll样受体（TLR）是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。内毒素耐受是一种重要的稳态机制，它可防止在持续的TLR刺激下天然免疫反应的过度激活。TLR2激活过程中，THRIL表达下调，并对TLR信号产生负调控作用，进而限制过度的炎症反应，提示抑制THRIL可能是一个控制TNF-α水平并促进交叉耐受的保护性反馈回路[9]。THRIL的表达下调也见于川崎病，THRIL的表达与川崎病症状的严重程度有关，急性期时，THRIL表达下调，而TNF-α表达增加;同样在2型糖尿病患者外周血单个核细胞中，THRIL的表达显著下调，而促炎标志物TNF-α、IL-1β、IL-6和MCP-1等的表达却显著增多;以上结果均提示，TNF-α可能通过负反馈调节机制下调THRIL的表达[1， 10]。

三、THRIL与肿瘤的关系

lncRNA在多种细胞功能中起重要作用，包括细胞增殖、分化、迁移、凋亡以及疾病的发病机制等。THRIL可能通过调节TNF-α的表达参与肿瘤的发生与发展。

在呼吸系统肿瘤中，与相应的邻近非癌组织相比，男性非小细胞肺癌中THRIL的表达显著下调，说明THRIL可能参与非小细胞肺癌的发生、发展过程[11]。THRIL与胃癌也有关，THRIL可通过抑制NF-κB易位调节幽门螺杆菌CagA诱导的胃癌细胞炎症反应[12]。另有研究发现，胃癌组织中THRIL表达明显下调，且THRIL的相对转录量与原发肿瘤的部位有关[13]。在骨肿瘤方面，骨肉瘤组织和骨肉瘤血清标本的THRIL表达升高且与TNF-α水平升高有关。THRIL的高表达与肿瘤大小、晚期肿瘤分期和肺转移有关，而高组织学分级患者中发现TNF-α高表达。THRIL和TNF-α同时高表达患者总体生存率和无转移生存率最低。敲除THRIL可抑制TNF-α表达，导致骨肉瘤细胞活力受损，细胞凋亡增加，上皮向间充质转化表型及侵袭能力下调，但这些过程都随着TNF-α治疗恢复[14]。肿瘤的发生、发展是一个复杂的过程，上述研究结果表明THRIL可能参与肿瘤的发病，但具体的调节机制还需进一步研究。

四、THRIL与心血管疾病的关系

THRIL与心血管某些疾病有关。冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者血样中，THRIL表达上调并抑制内皮干细胞增殖，过表达THRIL导致AKT信号通路失活和自噬增加。另外THRIL与FUS蛋白直接相互作用，敲低FUS可逆转THRIL过表达对细胞增殖、自噬和AKT通路的影响，说明THRIL通过AKT途径和FUS抑制内皮祖细胞的增殖并介导其自噬[15]。

在心肌梗死模型中，THRIL表达上调，敲除THRIL可通过上调miR-99a的表达对心肌梗死模型细胞损伤起到保护作用[16]。另外，栀子苷可能通过下调THRIL的表达减轻大鼠心肌细胞损伤和心功能障碍。并且栀子苷可能通过下调THRIL的过表达激活PI3K/AKT和JAK1/STAT3信号通路[17]。综上研究表明，THRIL参与冠心病的发生、发展过程。

五、THRIL与精神神经疾病的关系

精神分裂症患者外周血中THRIL表达上调，推测THRIL参与精神分裂症的发病过程可能与TNF-α途径的表观遗传调控有关[18]。与精神分裂症相反，自闭症儿童患者血液中THRIL的表达明显下调，而细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-17的浓度明显增高，且只有TNF-α的浓度与自闭症儿童患者症状的严重程度呈正相关，并可预测自闭症的表型[19]。自闭症患儿血液中THRIL的表达下调可能是TNF-α负反馈调节的结果。难治性和非难治性癫痫患者中THRIL的表达均显著降低，而非难治性癫痫患者THRIL的表达比难治性的更低。难治性和非难治性癫痫患者THRIL的表达在男性或女性中均无显著差异[20]。以上研究说明，THRIL可能调控精神神经疾病的发生、发展。

六、小 结

THRIL与hnRNPL特异性结合，并形成功能性的THRIL-hnRNPL复合物，该复合物通过与TNF-α启动子结合调节TNF-α的转录，参与炎症性疾病、肿瘤等多种疾病的发病过程。充分认识THRIL的功能及作用机制不仅为分子水平上的诊断、预测疾病严重程度及评估预后的标志提供依据，还可为疾病治疗提供新的策略与途径。然而，目前对THRIL研究尚未完善，还需进一步探索。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-03-05）

（本文编辑：杨江瑜）

通信作者简介：周宇，医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师，博士后合作导师，广东医科大学附属医院消化内科学科带头人。现任广东医科大学内科学和诊断学教研室主任、广东医科大学附属医院大内科、消化内科和消化内镜中心主任。任广东省消化病学会常委和消化内镜学会委员、湛江市消化内镜学会主任委员和消化病学会副主任委员;广东省医师协会消化内科、消化内镜和内科学等分会常委;广东省抗癌协会肿瘤内镜学专业常委。从事消化系統疾病临床诊治30 余年，擅长消化系统常见病、危重病和疑难病的诊治。近年来开展了诸如内镜下黏膜切除术、内镜下黏膜下剥离术、经口内镜肌切开术、内镜黏膜下遂道肿物剥除术、内镜下全层切除术、内镜下放射状切开术等一系列内镜治疗技术。近年来主要从事非编码RNA（微RNA 与长链非编码RNA）与炎症性肠病和大肠癌的关系的研究工作。主持国家、省级科研课题共7 项、厅（市）级课题5 项，其中国家自然科学基金面上项目2 项，第二负责人参与国家自然科学基金面上项目1 项;在各类学术期刊上发表学术论文50多篇，其中SCI 收录18篇。