贾雪冬， 尹 钊， 刘克锋， 康 建， 张晓坚

发热往往是中性粒细胞减少患者发生感染的唯一症状表现，如不给予及时恰当的抗菌药物治疗，患者死亡率将大幅增高[1]。合理使用抗菌药物对于降低中性粒细胞伴发热（febrile neutropenia，FN）的死亡风险至关重要[2]。鉴于FN患者临床表现往往不典型，其感染部位常又难以明确且存在病原菌培养阳性率低的特点[3]，治疗时抗菌药物的选择往往是经验性的，是根据当地的耐药菌检出状况，选择能够覆盖可引起严重并发症或威胁生命的最常见病原菌[3]。既往的指南中常推荐碳青霉烯类药物作为经验性治疗FN的首选药物[4-5]。近年来随着碳青霉烯类药物的广泛甚至不合理使用致细菌对其耐药率呈现逐年上升趋势，中国CHINET 13年（2005—2017年）的连续监测结果显示革兰阴性菌对碳青霉烯类抗生素耐药率逐年增加[6]，碳青霉烯类药物的临床应用受到了极大限制。哌拉西林-他唑巴坦和头孢吡肟均为临床常用的广谱β内酰胺类药物，两药均能覆盖FN感染的常见病原菌（包括铜绿假单胞菌），德国和美国近年更新的相关指南中均将哌拉西林-他唑巴坦和头孢吡肟作为一线推荐用于治疗FN[7-8]，《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》[9]同样把哌拉西林-他唑巴坦和头孢吡肟作为高危患者升阶梯治疗的一线治疗药物，但是两药治疗FN有效性和安全性的差异仍无定论。本研究通过系统的文献检索，对哌拉西林-他唑巴坦对比头孢吡肟治疗FN的有效性和安全性进行对比分析，为临床合理的药物选择提供循证依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 检索策略 系统检索英文数据库PubMed、Embase和The Cochrane Library，以及中文数据库CNKI、万方数据库和CBM，进一步通过clinical trials.gov（https://www.clinicaltrials.gov）检索未发表的相关研究，检索时间均为从数据库建库到2020年3月30日。英文数据库的检索词为“febrile neutropenia” “hemic and lymphatic diseases”“hematologic diseases”“leukocyte disorders”“piperacillin-tazobactam” “piperacillin， tazobactam drug combination” “piperacillin tazobactam” 等，中文检索词为上述词汇对应的中文，采用主题词和自由词结合的方式进行检索，检索限定字段为“标题和摘要”。

1.1.2 纳入和排除标准 按照以下纳入标准对相关研究进行纳入：①研究类型为随机对照试验（RCT）；②哌拉西林-他唑巴坦单药对比头孢吡肟单药治疗FN的研究，或者哌拉西林-他唑巴坦联合方案对比头孢吡肟联合方案治疗FN，且两组之间联合药物的品种和剂量完全一致；③患者中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L 或者48 h内可能降低到0.5×109/L以下；④纳入患者存在发热症状（单次测量腋窝温度＞38.0℃或腋窝温度＞37.5℃持续1 h以上）。进一步按照以下排除标准对文献进行排除：①重复发表的文献；②仅有文章摘要，缺乏全文，无法对数据进行判断提取的文献；③通过各种途径（包括发邮件给文献作者）无法获得全文的文献。

1.2 方法

1.2.1 研究的结局指标 研究的结局指标主要有：①初始治疗成功率，指经过治疗48～72 h后患者的发热症状消失；②治疗的成功率，指不改变最初的经验性抗菌治疗方案的情况下治疗结束后与感染相关的症状、体征、实验室检查等均恢复正常；③不良事件的发生率，指治疗过程中发生的不良事件；④全因死亡率，指治疗过程中发生的患者死亡事件。

1.2.2 资料提取和质量评价 数据提取内容主要包括：文献的题目，发表文献的第一作者姓名、文献发表年份、研究类型、试验组和对照组人数、研究对象年龄、试验药物剂量、研究结局指标等。由两位研究者独立采用Cochrane偏倚评估工具“risk of bias”对纳入文献进行偏倚性分析，评价结果不一致时首先进行协商解决，无法达成一致意见的由第三位研究者进一步确定。

1.2.3 统计分析 使用Stata 15.0软件进行荟萃分析，因本研究纳入的结局指标均为二分类结局指标，均采用相对危险度（RR）和95%置信区间（CI）对结局进行描述，使用χ2检验进行异质性检验，以I2＜ 50% 且P＞0.10为低统计学异质性判断标准，用固定效应模型进行荟萃分析；反之则认为所纳入的研究之间异质性较大，采用随机效应模型进行荟萃分析。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况

通过数据库检索初步得文献2 023篇，通过clinical trials.gov补充检索未筛选到相关研究，去除重复文献323篇，阅读标题、摘要及全文后，排除队列研究、会议摘要、重复发表文章，最终纳入7篇文献[10-16]，共包含2 142例次患者，其中4项研究的研究人群为儿童，3项研究为成年人；5项研究为单药治疗方案之间的对比，2项研究除研究药物外均合并使用了阿米卡星；纳入研究的基本信息见表1。

表1 纳入研究基本信息Table 1 Details of the included studies

2.2 纳入研究的质量评价结果

所有纳入的研究均为RCT，采用Cochrane风险评价工具对纳入研究的质量进行评价，结果显示，4项研究[10,12,14,16]随机化序列的产生为低风险偏倚；仅1项研究[16]分配隐藏为低风险偏倚；7项研究[10-16]的随访结果均为低风险偏倚；仅2项研究[14,16]的报告结果为低风险偏倚；7项纳入研究[10-16]均不清楚是否存在其他偏倚来源。纳入研究偏倚风险见图1。

图1 偏倚风险评估结果Figure 1 Risk of bias assessment

2.3 初始治疗成功率的比较

有3项研究[10-12]报道了哌拉西林-他唑巴坦对比头孢吡肟的初始治疗成功率。研究之间的异质性较小（I2=0%，P=0.411），采用固定效应模型进行荟萃分析，结果显示头孢吡肟的初始治疗成功率优于哌拉西林-他唑巴坦 [RR=1.15, 95%CI（1.00,1.33）]，见图2。

图2 哌拉西林-他唑巴坦对比头孢吡肟初始治疗成功率荟萃分析Figure 2 Meta-analysis of the initial treatment success rate of piperacillin-tazobactam versus cefepime

2.4 治疗成功率的比较

所纳入研究均报道治疗成功率，各研究之间统计学异质性较小（I2=0%，P=0.814），采用固定效应模型进行荟萃分析，结果显示头孢吡肟的治疗成功率优于哌拉西林-他唑巴坦[RR=1.09, 95%CI（1.01, 1.17）]，见图3；进一步按照成人和儿童进行亚组分析，结果显示，在成人FN的治疗方面头孢吡肟的治疗成功率优于哌拉西林-他唑巴坦[RR=1.10, 95%CI（1.01, 1.21）]，但在儿童FN的治疗方面哌拉西林-他唑巴坦与头孢吡肟的治疗成功率差异无统计学意义[RR=1.03, 95%CI（0.88,1.19）]，见图3。

图3 哌拉西林-他唑巴坦对比头孢吡肟治疗成功率荟萃分析Figure 3 Meta-analysis of the treatment success rate of piperacillin-tazobactam versus cefepime

2.5 不良事件发生率的比较

共有6项研究[10-13,15-16]报道了不良事件发生情况，所纳入的研究统计学异质性较小（I2=0%，P=0.952），采用固定效应模型进行荟萃分析，结果显示哌拉西林-他唑巴坦与头孢吡肟的不良事件发生率差异无统计学意义[RR=1.00， 95%CI（0.94,1.07）]；进一步按照成人和儿童进行亚组分析结果与总体结果保持一致，哌拉西林-他唑巴坦和头孢吡肟的不良事件发生率在儿童[RR=0.98, 95%CI（0.52, 1.83）]与成人[RR=1.00, 95%CI（0.94, 1.07）]之间差异均无统计学意义，见图4。

图4 哌拉西林-他唑巴坦对比头孢吡肟不良反应发生率的荟萃分析Figure 4 Meta-analysis of the incidence of adverse reactions for piperacillin-tazobactam versus cefepime

2.6 全因死亡率的比较

所有纳入研究均报道了治疗的全因死亡率，所纳入的研究统计学异质性较小（I2=26.2%，P=0.238），采用固定效应模型进行荟萃分析，结果显示哌拉西林-他唑巴坦与头孢吡肟之间的全因死亡率差异无统计学意义[RR= 1.10, 95%CI（0.71,1.70）]；进一步按照成人和儿童进行亚组分析结果与总体结果保持一致，哌拉西林-他唑巴坦和头孢吡肟的全因死亡率在儿童[RR=2.14, 95%CI（0.63, 7.21）]与成人[RR=0.99, 95%CI（0.62, 1.58）]之间差异均无统计学意义，见图5。

图5 哌拉西林-他唑巴坦对比头孢吡肟死亡率的荟萃分析Figure 5 Meta-analysis of the all-cause mortality for piperacillin-tazobactam versus cefepime

3 讨论

本研究共纳入了7宗RCT对比哌拉西林-他唑巴坦和头孢吡肟治疗FN的有效性和安全性，荟萃分析结果显示头孢吡肟治疗FN的初始治疗有效性以及治疗的有效率均优于哌拉西林-他唑巴坦，且不良反应发生率以及全因死亡率差异无统计学意义，但亚组分析结果显示治疗儿童FN的有效性方面差异无统计学意义。

由于本研究所纳入的文献均未对患者的肾功能状况作出报道，而近期小样本（266例）的回顾性队列研究结果显示[17]，使用哌拉西林-他唑巴坦的患者急性肾损伤（AKI）发生率（8.6%）明显高于使用头孢吡肟的患者（0.9%）[OR=9.53, 95%CI（1.41, 408），P= 0.011]，未来需要给予关注。由于本研究所纳入的文献均未对药物的输注时间与疗效之间的差异进行对比，而新的研究数据显示哌拉西林-他唑巴坦（4.5 g）1次/6 h的给药方案治疗FN并未获得良好的PK/PD目标，仅4%（1/24）患者在下次给药前的血药浓度高于MIC（16 mg/L），延长哌拉西林-他唑巴坦静脉滴注时间（30 min比4 h）可优化哌拉西林-他唑巴坦的药动学，尤其是肾肌酐清除率增强和/或细菌敏感性较低患者[18-19]。Norman等[20]的研究结果显示延长输注哌拉西林-他唑巴坦和头孢吡肟后，两药治疗FN的有效性和安全性差异均无统计学意义，所以药物的输注时间也是未来应该关注的重要临床问题。

已有的荟萃分析结果显示哌拉西林-他唑巴坦与碳青霉烯类药物初始经验性治疗FN相比具有相似的有效性，且哌拉西林-他唑巴坦具有更加优异的安全性[21]，然而另一项荟萃分析的研究结果显示危重症高危FN患者头孢吡肟组的全因死亡风险高于亚胺培南-西司他丁组（OR=2.05， 95%CI1.11-3.78）[22]。本研究所纳入的文献均未对纳入人群的危险程度进行分组，因此本研究无法明确哌拉西林-他唑巴坦和头孢吡肟在治疗不同危险程度患者的有效性和安全性，需要未来进一步的研究进行明确。

本研究通过对哌拉西林-他唑巴坦和头孢吡肟治疗FN的文献进行了系统全面的检索，并对结果作系统分析，但仍存在一定的局限性：①本研究未对单一用药和合并用药进行区分，所以无法明确单药组和合并用药组之间的疗效差异；②本研究所用药物的剂量不甚一致，所以只能给出头孢吡肟治疗FN有效性和安全性的趋势，具体其有效剂量，还需要进一步的研究明确；③有一篇研究虽然经过与原文作者联系，仍未获得全文，可能会对研究结果有一定的影响。