杜文 王晓青 成娟 综述 赵丽 审校

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系统第二常见肿瘤，美国癌症协会统计数据提示新发骨髓瘤占所有肿瘤的1.7%，占血液肿瘤的18%[1]。目前，MM 尚无法治愈，主要治疗目标为控制疾病进展，延长患者生存期。MM 患者在接受以化疗为主的综合治疗后，终将复发成为复发难治性多发性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma，R/R MM）。近年来，嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）在R/R MM 治疗中获得了较传统方法更好的有效性和缓解率。

1 靶向BCMA CAR-T

嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）是通过基因工程技术获得的嵌合蛋白，共有4 代，主要由细胞外抗原识别域，通常是单克隆抗体的单链可变片段（scFv），铰链区CD8 的跨膜结构域，以及细胞内信号转导结构域3 个部分组成[2]。目前临床上的CAR-T 产品多为第二代产品。CAR-T 免疫疗法是一种使用基因修饰的效应T 细胞治疗肿瘤的新策略，其可以不受主要组织相容性复合物限制，特异性识别并杀死表达特定抗原的肿瘤细胞[3]。

B 细胞成熟抗原（B cell mature antigen，BCMA）又称CD269、TNFRSF13C，是一种Ⅲ型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体家族[4]。BCMA 激活NF-κB 和MAPK/JNK 通路结合B 淋巴细胞活化因子（ B cell activating factor belonging to the TNF family，BAFF），从而调节长寿浆细胞的生存并维持正常的体液免疫信号转导通路。同时，也可以结合增殖诱导配体（a proliferation inducing ligand，APRIL）促进MM 细胞在骨髓微环境的扩散[5]。BCMA 广泛表达于多发性骨髓瘤细胞表面，且表达量随MM 进展递增，但在正常细胞上低表达，在CD34+造血细胞上不表达。因此，BCMA 是MM 免疫治疗的一个理想靶点[6]。2013年，Carpenter 等[7]使用慢病毒载体转导形成了第一批靶向BCMA CAR-T 细胞。随后，有研究[8]进行了靶向BCMA CAR-T 细胞的首次临床试验，共12 例患者参与，试验结果提示靶向BCMA CAR-T 细胞对治疗R/R MM 具有强大的有效性。……