赵丽 陈昕

顺铂（cisplatin，DDP）作为化疗药物因其价格低廉且效果突出而在各种恶性肿瘤的治疗中广泛应用，然而顺铂的临床应用受到耐药和不良反应的限制。顺铂治疗期间或治疗后不久可出现相关的心脏不良事件，包括心律失常、心室肥大、心肌炎和心绞痛[1-2]，但其诱导的心脏损伤的机制仍不明确，而氧化应激被认为是其损伤主要的机制之一。因此作为临床广泛应用的化疗药物之一，减轻顺铂诱导的心脏损伤意义重大[3-4]。核转录因子2（nuclear transcription factor 2，Nrf2）是调控细胞氧化应激的核心转录因子，能发挥强大的抗氧化/抗凋亡作用。当细胞或机体暴露于活性氧（reactive oxygen species，ROS）时，ROS 可引起细胞骨架相关性抑制蛋白Keap-1 的磷酸化，从而使Keap-1-Nrf2 复合体解离，使Nrf2 由胞质移位到胞核内，与受其调控的抗氧化酶基因的抗氧化反应元件结合，使抗氧化蛋白水平增加。有研究显示Nrf2 可以抵抗ROS 引起的心脏损伤[5-7]，而Nrf2 可能与顺铂诱导的心脏损伤相关[8-9]。

曲美他嗪（trimetazidine，TMZ）是一种代谢调节剂，常用于抗心绞痛的治疗，通过抑制3-酮酰辅酶A硫酶降低脂肪酸氧化，并增强心肌葡萄糖氧化[10-11]。研究显示CSE/H2S 通路通过抑制凋亡和氧化应激介导曲美他嗪对H9C2 心肌细胞起到保护作用[12]。有研究发现TMZ 可以减轻顺铂诱导的肾损伤、肝损伤[13-14]，目前还未有TMZ 减轻顺铂心脏损伤的报道。为进一步探索TMZ 在Nrf2/ARE 信号通路中对心肌细胞的调控机制，本研究拟检测 Keap-1、Nrf2 和抗氧化酶类靶蛋白如血红素氧合酶 1（hemo oxygenase 1，HO-1）的表达水平，揭示其减轻顺铂不良反应和保护心脏作用的潜在机制。……