马嘉慕，刘晓云，任雪阳，王 宇，董 英，宋若兰，于啊香，魏 静，范琦琦，折改梅

北京中医药大学中药学院，北京 100029

保健食品中的辅助保护胃黏膜和辅助保护化学性肝损伤2项功能即保胃护肝，分别可以对应中医理论中的“胃脘痛”和“胁痛”，是胃、肝处于亚健康时期的一种辅助治疗手段。胃、肝病的同时发生、治疗在中医药典籍及现代医学研究均有论述。医圣张仲景曾提出：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”清代名医叶天士也提到：“肝为起病之源，胃为传病之所。”说明胃、肝病具有多因素作用及可同时发生的特点。胃、肝病的致病因素中精神因素往往起着先导作用，中医常将胃、肝病的情志因素归于肝、胃与脾的关系中，故多疏肝补脾健胃。酒精对于人类健康而言已经成为最大的威胁因素之一，饮酒人群长期面临着饮酒引起的相关疾病威胁[1]。酒精的摄入可能会引起诸如心脑血管疾病、中枢神经系统的紊乱，以及胃黏膜损伤、肝损伤等消化系统疾病等多种不良健康结局同时发生[2]。在这些疾病中80%以上是慢性病，治愈难度较大。全球范围内的成年人人均酒精消费量在1990—2017年已从5.9 L/年上升至6.5 L/年，预计到2030年将达到7.6 L/年。酒精的消费量巨大，消费人口众多。因此，在发病之初或未发病的亚健康及健康状态通过服用保健食品、增强锻炼提高自身免疫力等外界辅助措施来控制相关疾病的发生、发展态势是极为重要的[3-4]。

白及是兰科植物白及Bletilla striata(Thunb.) Reichb.f.的干燥块茎，具有收敛止血、消肿生肌的功效[5]，自古便是白及糖等养生保健药膳的主要原料，临床也多用于治疗各类消化道溃疡，也有治疗化学性肝损伤的报道[6-9]。白及的产品形式主要集中于保护消化道溃疡及止血的药品、美白类的化妆品和生物材料等，白及同时也可作为保健食品的原料[10]，在改善消化系统病症方面有其独特的优势。但以白及为主要原料的保健食品很少，具有极大的研发潜力。

本研究以白及作为一种具有保胃护肝双功能的保健食品的主要原料，采用包括Apriori、层次分析法（analytic hierarchy process，AHP）、SOM（self-organizing map）聚类、理想解法（technique for order preference by similarity to solution，TOPSIS）在内的多种关联、决策分析（decision analysis）和聚类分析（cluster analysis）的机器学习算法对注册的保胃和护肝的保健食品批文信息、方剂信息和中成药信息等现有数据进行挖掘，探究白及保护化学性肝损伤的新功能，并为以白及为核心药味的具有保护胃黏膜和化学性肝损伤双功能的保健食品开发提供依据。为后续类似双功能保健食品的开发思路提供参考，为保健食品配方的筛选评价提供方法。

1 方法

1.1 数据来源及纳入标准

药智数据（https://db.yaozh.com/）是国内最大的医药信息收集网站。含有白及的方剂和中成药数据均来源于药智数据的中药方剂数据库和中成药处方数据库。保健食品信息分别以“胃黏膜”和“肝损伤”为关键词，在国家市场监督管理总局特殊食品安全监督管理司（http://www.samr.gov.cn/tssps/）官网上进行检索，收集截至2020年11月30日所收录的所有保健食品批文信息。

包含白及的方剂在收集整理过程中，排除部分中药组成、功效或主治相同以及仅含白及单味药的方剂之后，共收集到241首方剂，其中具有补脾益气功效的有31首。包含白及的中成药共收集到121个处方，其中可用于治疗脾气虚弱的成药共44个。保健食品的信息仅纳入原料中包含2味及以上中药的中药类保健食品，同时排除没有配方信息的批文，共收集到对胃黏膜有辅助保护作用的批文46条，对化学性肝损伤有辅助保护功能的批文302条。

1.2 数据库的建立与标准化

1.2.1 原料数据库的建立 将收集得到的数据信息分别导入Microsoft Excel 2019建立4个数据库。在数据处理过程中参照《中国药典》2020年版[5]、《临床中药学》第2版[11]和地方标准对方剂、中成药和保健食品批文的配方药味信息进行标准化处理：（1）将习用名改为药典或地方标准中记载规范名称，如“白芨”统一为“白及”，“黄耆”统一为“黄芪”等。（2）将同一味药的不同炮制规格改为原药名，如“炒白术”统一为“白术”，“蜂胶粉”统一为“蜂胶”等。（3）将药材提取物改为原药材名，如“葛根提取物”统一为“葛根”，“广藿香油”统一为“广藿香”等。（4）合并不同方剂名、中成药名、不同批文，但是药味组成一致且功效一致的数据；另外，在整理中药类保健食品的过程中，将相同药味、不同辅料的批文合并处理。（5）规范化过程中若有改变名称后功效影响显著者，则保留原有记录，分别录入处理，如“栀子炭”和“栀子”，“生地黄”和“熟地黄”等。

1.2.2 配方数据库的建立 用于AHP分析的层级和指标分别按照原料数据库中内容和统计项进行录入。参与统计的原料药味包括在具有辅助保护胃黏膜和辅助保护化学性肝损伤的保健食品中及具有补脾益气功能的中成药、方剂中的全部高频药味。一级评价指标为药味类别和现有处方，二级评价指标为现有处方类型，包括具有辅助保护胃黏膜功能的保健食品、具有辅助保护化学性肝损伤的保健食品、包含白及的具有补脾益气功能的中成药和包含白及的具有补脾益气功能的方剂共4个。通过统计高频药味在各库中的频次及出现在4个库中的总数等信息，按照降序排列形成统计表并赋值1～9分。

根据以白及为配方核心的具有保胃护肝双功能保健食品的研发总目标和传统中医理论治疗胃病和肝病补脾益气的核心理论，确定各层级内要素之间的相对重要关系，构建两两比较矩阵，相邻2个元素相比的重要性可用1～9分赋值。其中1表示同等重要，3表示稍微重要，5表示明显重要，7表示强烈重要，9表示极端重要。2、4、6、8为上述相邻判断的中值[12]。

根据AHP分析后得到的权重对高频药味进一步分析，按照线性加权公式对各药进行加权评分，并以其最后得分进行排序[13]。SOM聚类应用于对药味类别和出现数据库种类2项分别加权得分后的原料药，可得到在保胃护肝保健食品中这些高频药味的分组，采用聚类方法对评价结果进行分组，其分组结果更具科学性和客观性，较好解决了由于数据微小差别而导致分组界限不清晰的问题。在TOPSIS分析中数据依据君、臣、佐、使的顺序来进行排列分析，对拟定配方进行评价以供最终选择。

1.3 分析方法

1.3.1 原料筛选 利用Microsoft Excel 2019对数据库中的数据信息进行功效和药味的频数统计并进行分析。通过SPSS Modeler 18.0中的Apriori关联规则算法和网络图对整理得到的数据进行挖掘与统计分析，得到方剂、中成药以及具有辅助保护胃黏膜和辅助保护化学性肝损伤功能保健食品中的药味之间的二次关联度和高频药对组合。

1.3.2 配方分析 采用AHP确定评价体系指标权重，通过SOM聚类算法对各药进行分析并通过传统中医理论和现代医学研究来筛选得到可能的配方，最后利用TOPSIS法来综合评定各配方优劣，最终得到可与白及配伍使用的原料配伍组合。

本研究的分析方法及流程如图1所示。

2 结果

2.1 保健食品的数据分析

2.1.1 药味频数分析 在46条具有辅助保护胃黏膜的中药类保健食品批文中，共涉及到原料药味70种，出现频次≥3次的共有28种原料药味，占总频次的75.78%。除出现8次的白及外，排名前5位的原料药味分别为砂仁、蜂胶、白术、黄芪和陈皮，具体情况见表1。对70种原料药物按照类别分类的发现，出现频次5次及以上的药味类别分别为补虚药（24次）、理气药（7次）、清热药（7次）、消食药（5次），共占61.43%。补虚药和理气药等类别原料药物的使用与中医在治疗胃黏膜损伤时需要补脾益气的治疗原则是一致的[14]。

图1 白及保胃护肝保健食品配方设计分析方法及流程Fig.1 Analysis method and process of health food formula with protection of gastric mucosa injury and liver injury of Bletillae Rhizoma

表1 具有辅助保护胃黏膜的保健食品中原料药物频次Table 1 Frequency of functional ingredients in health food with protection of gastric mucosa injury

表2 具有辅助保护化学性肝损伤的保健食品中药物频次Table 2 Frequency of functional ingredients in health food with protection of liver injury

在302条具有辅助保护化学性肝损伤的中药类保健食品批文中，涉及到150种原料药味，其中出现频次≥10次的共有30种药味，这30种原料在所有原料药味出现频次中占比74.87%，其中频次出现排名前5位的分别是葛根、五味子、枸杞子、灵芝和枳椇子。具体信息见表2。通过对原料的类别进行统计，发现出现频次前5位的类比分别为补虚药（57次）、清热药（18次）、理气药（16次）、利水渗湿药（10次）和解表药（8次），共占72.67%。对于化学性肝损伤，因亚健康状态主要为“胁痛”范畴，多属实热证，易聚湿生痰，因此治疗上多祛湿理气、健脾化瘀[15-16]，宜用补虚、理气等类别的药味。保健食品中高频次药物类别的使用契合了这种治则。但是这种根据药味类别分类选择配方原料的方法依然存在不尽完善的地方，例如，在频次统计中排第2名的五味子虽为收涩药，其性也与补虚、理气等不尽相同，但是在人参五味子汤等经典方剂中，五味子也可以与其他药物进行配伍发挥补脾益气的功效。故在配方原料的选择上还应结合配伍等其他的因素综合考量[17]。

综合二者高频药味，出现频次较高的相同药味包括：蜂胶、黄芪、陈皮、茯苓、白芍、三七、葛根、蒲公英、甘草、大枣、人参、山楂共12味原料药。说明在辅助保护胃黏膜和辅助保护化学性肝损伤的原料药味存在较高的重合，且这12味药在保护胃黏膜和化学性肝损伤中均可以起到显著的作用。

2.1.2 药味关联度及网络分析 支持度表示在所有数据中关联药味出现的比例；置信度表示关联药味之间联系的强度；提升度主要是用来衡量关联规则的前项与后项间的独立性，如果提升度＞1，则可以认为前项和后项之间有良好的相关性，相关性的强弱与数字大小呈正相关[18-20]。分别对具有辅助保护胃黏膜和辅助保护化学性肝损伤的高频药味进行Apriori算法分析和网络图分析，以支持度≥10%、置信度≥50%作为筛选条件，得到高频药味组合和网络图，结果如表3和图2所示。

表3 基于Apriori算法的保健食品批文中高频药味间的二次关联分析Table 3 Quadratic combination of high-frequency functional ingredients in health food based on Apriori algorithm

图2 辅助保护胃黏膜 (A) 和辅助保护化学性肝损伤 (B) 的保健食品中高频次药味网络分析图Fig.2 Network of high-frequency functional ingredients in health food with protection of gastric mucosa injury (A) and liver injury (B)

通过表3可以看出，在辅助保护胃黏膜和辅助保护化学性肝损伤的原料中药组合中，关联性最强的分别是白芷和吴茱萸以及五味子和丹参、葛根的配伍。

为进一步揭示高频药味之间的关系，进行网络图分析。可以看出药物之间的关联强度基本符合二次关联分析的结果。其中在辅助保护胃黏膜功能中，与白及显示较强关联的药味有三七、黄芪、蒲公英、甘草、白术等。在辅助保护化学性肝损伤的功能中，与白及显示关联的药味主要有白芍和甘草等。

2.2 方剂的数据分析

2.2.1 药味频数分析 对收集得到的方剂药味进行统计分析，除白及外共有114种药味，累计频次为238次。出现频次≥3次属于保健食品原料目录内的药味（除白及外）统计情况如表4所示。通过对出现药味进行类别统计，出现频率前5种类别分别为补虚药（21次）、清热药（17次）、活血化瘀药（12次）、化痰药（8次）和解表药（6次），占比56.64%。与保健食品的原料类别相比，方剂中还额外使用了活血化瘀药和化痰药。这类药物的使用可能与在治疗脾气虚弱等病症时存在着活血化瘀和祛湿化痰等疗法有关[14]。

2.2.2 药味关联度分析 通过对表4中高频药味进行二次关联分析得到，药味间相关性最强的是白术和川芎（支持度为12.90%、置信度75%、提升度为7.75）。方剂中高频药味的网络分析如图3所示，显示有很多药物之间有强关联，其中黄芪和甘草之间的关联也比较紧密。

表4 包含白及的具有补脾益气功效的方剂中高频药味频次Table 4 High-frequency functional ingredients in prescriptions with effects of tonifying spleen and replenishing qi containing Bletillae Rhizoma

2.3 中成药的数据分析

2.3.1 药味频数分析 统计包含白及的具有补脾益气功效的中成药中原料频次（表5），并筛除不在保健食品原料目录中的原料药味后，发现排名前5位原料的为甘草（26次）、黄芪（17次）、白芍（16次）、三七（11次）和砂仁（11次）。这与保胃护肝功能的保健食品中高频药味有很高的重叠性。

图3 包含白及的益气健脾方剂中高频次药味网络分析图Fig.3 Network of high-frequency functional ingredients in prescriptions with effects of tonifying spleen and replenishing qi containing Bletillae Rhizoma

表5 包含白及的具有补脾益气功效的中成药高频药味频次Table 5 High-frequency functional ingredients in Chinese patent drugs with effects of tonifying spleen and replenishing qi containing Bletillae Rhizoma

对药味类别进行统计分析，排在前5位的分别是补虚药（23次）、清热药（21次）、理气药（12次）、活血化瘀药（10次）和解表药（8次），占比53.62%。在中成药的使用原料药物类别方面与方剂中结果类似。

2.3.2 药味关联度分析 通过二次关联分析得到的数据，药物间配伍关联最强的为丁香和豆蔻（支持度11.11%、置信度60%、提升度为9.0）。在网络图（图4）中显示甘草与黄芪、陈皮相关性良好，同时黄芪与陈皮的相关性连接线也比较清晰，关联性较强。

图4 包含白及的益气健脾中成药中高频次药味网络分析图Fig.4 Network of high-frequency functional ingredients in Chinese patent drugs with effects of tonifying spleen and replenishing qi containing Bletillae Rhizoma

2.4 以白及为主要原料具有保胃护肝双功能保健食品配方分析

2.4.1 建模过程 影响保健食品配方选择的因素有很多，包括药物类别和保健食品原料目录等。在选择配方原料时常常把这些因素视为同等重要进行处理，但是由于配方对应功能的不同，因素间的权重也存在着差别，且各因素权重相等也难以判断在该功能下的配方选择中的主导因素。非等权评价方法AHP分析是一种可以使权值在定性的基础上得到量化的评价方法。本研究综合现有研究的基础上，根据在保健食品配方设计中原料选择常采用的评价项目建立AHP评价指标体系，如表6所示。

在AHP分析中，选择了多种评分依据来进行打分赋值，以期筛选出更为可靠的评价方式。在二级指标药味类别中采用根据方剂库、中成药库、保健食品库（包括辅助保护胃黏膜损伤和辅助保护化学性肝损伤2个库）和4个库综合的4种评分进行比较。

各高频原料经过AHP分析优化权重赋值后得到的数据依然具有一定的人为主观性，且数据结构模糊，除了根据结果进行排序之外，更多的数据信息有待挖掘。SOM聚类是一种适用于处理不精确的模糊信息的自组织竞争神经网络，对非线性问题求解能力比较强，可以更好地反映数据间的规律。本研究中用于分析各原料药的数据来自于通过AHP分析之后经过线性加权、归一化处理的二维数据点，最终得到的聚类结果供后续评价使用。

TOPSIS是通过判断评价对象与正、负理想解的聚类对方案进行评价。若方案最靠近正理想解同时最远离负理想解则为最佳方案，并以此为依据对方案进行优劣排序，是一种关注指标数据本身特性并评价较客观的综合评价方法。但是TOPSIS分析无法确定每项评价要素的权重，在应用时需要预先给定权重，所以本研究中TOPSIS分析数据来源于经过AHP分析赋值和SOM聚类后的备选配方中药物的权重和组合权重。

表6 AHP评价指标体系Table 6 Evaluation index system of AHP

2.4.2 AHP分析结果λ为AHP分析结果的最大特征根。CI值是在AHP分析中用于表示权重计算矩阵一致性的一个参数，CR值是一致性比例，一般认为CR值小于0.1时矩阵的一致性可以接受[21]。这2个指标值越小，说明矩阵的一致性越好，原始评价赋值越合适。4库综合评分和C层次的原料药的评分中以出现总频次乘以出现库的数目表示。药味类别下不同评价方法中的最大特征根、CI和CR值如表7所示。

通过对64味高频原料的AHP分析后，依据2个二级评价指标和经过线性加权之后的总权重进行排序，结果如表8所示。

表7 药味类别下不同AHP赋值评价方法结果Table 7 Results of different evaluation method of AHP in drug category

结果显示，综合现有保健食品批文、中成药和方剂数据，在保胃护肝方面具有优先选择可能性的主要原料药，即总权重大于0的原料药共有20个。其中除白及外排名前5的分别为甘草、陈皮、黄芪、茯苓和五味子。这些药味的权重排序为之后配方的建立提供了依据。

2.4.3 SOM分析结果 将经过AHP赋值加权后的64味高频药味的2个二级指标进行SOM聚类，可以得到7类结果，分类情况如表9所示。通过神经元之间的关系图也可以进一步验证分类结果，如图5所示。图5-A中灰色的表示神经元节点，红线表示神经元之间有连接，中间的颜色块表示神经元权值向量的远近程度，从黄色到黑色，颜色越深表明越远。图5-C、D中表示每个输入向量和竞争层神经元之间的权值连接情况，权值最小的颜色块为蓝色，权值为0的颜色块为黑色，权值最大的颜色块为红色。

2.4.4 TOPSIS分析结果 通过对每味原料在现在医学研究中对辅助保护胃黏膜和辅助保护化学性肝损伤功能的统计分析，并根据AHP分析并线性加权后的总权重排序和SOM聚类结果，选择白及、甘草、陈皮、黄芪、茯苓、五味子、丹参、白芍、贝母、白术、党参、人参、木香、山药和当归共15种不同药物类别的原料进行配方。依据传统中医理论中补脾益气的治疗原则和配伍理论等，共形成10个配方，经过TOPSIS分析之后按照打分高低进行排序，结果如表10所示。

打分结果显示10个配方的差别较大，但排名前2位的配方在分数上差别并不大，在最后的选择上还需要结合其他的研究进一步筛选确定。

表8 高频原料药AHP分析总权重结果及排名Table 8 Weight value and ranking of high-frequency functional ingredients with AHP analysis

表9 高频原料药味SOM聚类分析结果Table 9 Clustering results of high-frequency functional ingredients with SOM analysis

图5 高频原料SOM聚类分析结果神经元关系示意图Fig.5 Nerve relationship diagram of high-frequency functional ingredients with SOM analysis

表10 可能配方TOPSIS分析结果Table 10 TOPSIS analysis results of possible formula

3 讨论

保健食品行业快速发展的同时[22-23]，在研发阶段还存在着申报功能集中，对目录中其他功能研究挖掘不充分，相同功能下配方原料选择同质化严重，对原料目录中部分原料功能利用不足，中药类保健食品配方原料配伍缺乏依据等诸多问题。针对以上情况，本研究通过对传统药食两用保胃良药白及的相关数据库进行整理，采用Apriori、AHP、SOM聚类、TOPSIS等多种决策和聚类算法对数据库进行分析，得到以白及为主要原料的具有保胃护肝双功能的保健食品配方。

保健食品配方的一般思路即通过对数据库的内容整理，完成对原料的频次、原料所属类别等方面的统计，根据统计结果进行配方分析并根据实际情况确定配方[17]。本研究在此基础上，增加了对统计结果的多角度分析，并对多个潜在配方进行量化评价。其中包括使用Apriori进行药味原料间关联度和网络图分析，作为后续配方的参考。对AHP的标准流程做出改进，通过比较多种较为客观、易量化且易重复的评价方法，选用依据所有数据库综合情况进行打分赋值。计算出各高频药味原料各级指标的权重后，采用线性加权的方法对各药进行处理并排序，赋值缺项为-1，最后形成在保胃护肝双功能下高频药味原料的综合排名[13]。然后对各原料进行聚类分析，将高频原料分成最优选药味到不建议使用药味共7类。根据中医理论中补脾益气的原则和对从最优选药味到一般推荐药味的功能和营养学等现代研究来综合进行选择，形成可与白及配伍使用并具有保胃护肝双功能的保健食品配方。最终根据配方中原料的君、臣、佐、使和总权重共5项数据经过TOPSIS分析得到的评分对潜在配方进行评价。

通过Apriori对各数据库的关联分析发现，保健食品信息、中成药库和方剂库中使用药味类别和高频原料药味重复率高。其中在4个数据库中出现频次都较高的药物类别是补虚药、清热药和理气药。4个数据库中二次关联分析结果均可支持补脾益气的治疗原则，但是数据结果仅为频次或支持度等表现形式，缺乏对各原料本身或配伍的定量分析；另外二次关联分析数据过于分散，对数据库中原料药味的整体评价不充分。基于此，考虑引入AHP、SOM聚类和TOPSIS分析来对4个数据库中的原料药味进行更多层次的分析，挖掘出在过往应用研究中可能没有被充分应用的原料。AHP分析和TOPSIS分析在药学领域中应用广泛，涉及到提取工艺的优化、质量标记物的识别、保健食品原料评价体系的构建、药材质量的评价和药物利用评价及活性评价等多个方面[13,24-27]。SOM聚类之前多用于工程、金融等领域，在药学中应用罕见，但其与AHP和TOPSIS分析联用研究应用实例多样且比较成熟。AHP-SOM聚类的联合应用多应用于多种方案的选择或者是对于定性和定量指标并存的情况下建立一个质量评价体系[28-29]。相较而言，SOM-TOPSIS联合使用可以大幅降低在最后选择评价时的对象数量[30]。

本研究的局限性在于所得数据库容量相对较小，所以分析结果也相对集中。同时评分结果主要还是以对各项指标的频次统计结果，所以在评分赋值中依然存在缺陷，后期拟采用结合临床资料、专利、科研项目等来综合赋值，为原料排序提供更多的客观参考。另外，还缺乏对最终结果算法的校验和处方可行性的验证环节，在未来的研究中会加强这方面的内容。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突