丁令池，曹永峰，周 艳，陈 佳，张晓东，陆俊国，张珣磊

（江苏省南通市肿瘤医院肿瘤内科，南通 226361)

肺癌是发病率及病死率最高的恶性肿瘤[1]。中国肺癌发病率正以每年26.9%的速度增长，预计到2025 年，中国每年仅死于肺癌的人数将接近100 万人[2]。程序性死亡受体（programmed death 1，PD-1)是一种重要的免疫抑制分子，为免疫球蛋白超家族[3]。程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1)是PD-1 的配体，表达于多种肿瘤细胞、抗原提呈细胞、休眠的T 细胞、B 细胞、树突状细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞和胰岛细胞等[4]。PD-L1 与T 细胞表面的PD-1 结合后抑制T 细胞的活化和增殖，肿瘤细胞过表达PD-L1 能导致T 细胞无法发挥杀死肿瘤细胞的作用[5]。目前，PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂药物主要通过阻断PD-1 和PD-L1/L2 的结合，恢复T 细胞的抗肿瘤活性[6]。PD-L1 是目前临床最重要的恶性肿瘤免疫治疗的生物标志物。

免疫治疗已逐步进入中国肺癌患者的临床实践中，国内外研究[7-9]表明PD-L1 表达水平与免疫检查点抑制剂的疗效相关，本研究回顾性分析PD-L1 的表达水平同原发性支气管肺癌患者临床病理特征的关系，为肺癌患者免疫治疗的优化选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取南通市肿瘤医院2018 年6月—2019 年12 月经病理学确诊为原发性支气管肺癌的患者122 例为研究对象，病理组织标本为术后组织大标本和穿刺活检组织小标本，均为新鲜组织标本。本研究采用国际抗癌联盟（The Union for International Cancer Control，UICC)2017 年（第8 版)和国际肺癌研究学会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)2015 年（第8 版)制定的TNM 分期标准。

1.2 PD-L1 表达水平的检测 采用Dako 22C3 免疫组织化学检测方法，单克隆鼠抗人PD-L1 试剂盒（安捷伦科技有限公司)对入选患者的PD-L1 表达水平进行检测。

1.3 结果判定 PD-L1 判读至少选择组织样本中100 个肿瘤细胞，不论表达强弱，细胞膜阳性则为PD-L1 阳性。肿瘤比例评分是指部分或完整膜染色（≥1+)的肿瘤细胞占样品中存在的所有肿瘤细胞（阴性和阳性)的百分比，≥50%为高表达，25%～＜50%为中表达，1%～25%为低表达。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计软件进行分析，PD-L1 表达水平和患者年龄、性别、原发肿瘤部位、病理类型、临床分期、吸烟与否、组织标本部位等临床特征间的关系采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺癌组织中PD-L1 表达水平 PD-L1 阴性表达率为24.59%；PD-L1 阳性表达率为75.41%，其中高表达为24.59%，中表达为12.30%，低表达为38.50%（图1)。

图1 PD-L1 在原发性支气管肺癌组织中的表达情况（400×)

2.2 PD-L1 表达与原发性支气管肺癌患者临床病理特征的关系 PD-L1 的阳性表达率与原发性支气管肺癌患者病理类型相关（P＜0.05)；与患者的性别、年龄、临床分期、原发肿瘤部位、是否吸烟及组织标本部位无关（P＞0.05)，见表1。PD-L1 的不同阳性表达水平与患者的性别、年龄、临床分期、原发肿瘤部位、病理类型、是否吸烟及组织标本部位均无相关性（均P＞0.05)，见表2。

表1 原发性支气管肺癌122 例患者PD-L1 的表达与临床病理特征的关系（n，%)

表2 原发性支气管肺癌122 例PD-L1 不同阳性表达水平与临床病理特征的关系（n，%)

3 讨论

晚期肺癌除了针对肿瘤细胞本身的治疗（化疗、靶向治疗)外，还有针对肿瘤微环境的治疗（抗血管生成治疗和免疫治疗)外，免疫治疗中免疫检查点抑制剂是当前肿瘤治疗的热点。目前已有多个PD-1/PDL1 的免疫检查点抑制剂获批于肺癌适应证，我国2020年CSCO 非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC)指南中帕博利珠单抗和卡瑞丽珠单抗（SHR-1210)已被推荐为一线治疗方案，纳武尤利单抗推荐为二线治疗方案。但免疫治疗并非对所有患者均有效，为实现“精准”的肿瘤免疫治疗，通过肿瘤分子标志物检测，寻找适合的患者是关键。KEYNOTE 系列研究[10]表明，PD-L1 高表达组帕博利珠单抗疗效更好，美国国立综合癌症网络指南（2016)推荐PD-L1高表达（肿瘤比例评分≥50%)的晚期NSCLC 患者一线使用帕博利珠单抗治疗。因此，在开始针对PD-1/PD-L1 的免疫靶向治疗之前，有必要先评估NSCLC肿瘤组织细胞表面PD-L1 的表达水平。

目前针对免疫精准治疗的标志物主要有PDL1、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB)、错配修复基因缺失/微卫星不稳定-高表达（different mismatch repair/microsatellite instability-high，dMMR/MSI-H)等，PD-L1 表达是目前研究最广泛且疗效预测作用证据最高的标志物，PD-L1 的检测能有效指导临床制定治疗策略。然而，临床对PD-L1 的检测仍存在一些问题，如检测技术和质控，不同的检测抗体、平台以及不同的阈值；生物学方面，如肿瘤内和肿瘤间的异质性；组织来源方面，如细胞学标本、存档标本与新鲜标本，原发部位与转移灶等，因此，对PD-L1 表达检测的优化仍待进一步完善。

研究[11-14]显示，PD-L1 蛋白在NSCLC 原发肿瘤部位的表达阳性率为27%～57.5%。本研究122 例NSCLC 患者组织标本中PD-L1 的蛋白表达结果显示，PD-L1 阳性表达率为75.41%，其中高表达率为24.59%，中表达率为12.30%，低表达率为38.50%。本研究中PD-L1 蛋白表达阳性率偏高，出现这种差异可能与标本的选择偏倚和研究方法等不同有关。研究[13]表明，PD-L1 蛋白在腺癌中表达高于鳞癌，本研究结果显示PD-L1 的表达与组织病理学类型有关（P＜0.05)，与其结果相似。但本研究PD-L1 的表达与肺癌患者的年龄、性别、临床分期、原发部位肿瘤、是否吸烟均无相关性（P＞0.05)，可能对晚期肺癌的免疫治疗的效果及预后有一定的预测作用，但需更大样本量的统计分析来指导临床实践。

综上所述，PD-L1 在肺癌组织中存在不同的表达，PD-L1 的表达水平与组织学类型有相关性，但需要更大样本量或多中心实验室进一步验证。