白 玉, 范玉凡, 葛广波*, 王方军

(1.中国医科大学药学院, 辽宁 沈阳 110122; 2.中国科学院大连化学物理研究所, 中国科学院分离分析化学重点实验室, 辽宁 大连 116023; 3.上海中医药大学交叉科学研究院, 上海 201203)

大多数药物吸收入血后都会与血浆蛋白发生不同程度的可逆性结合,这种非共价相互作用主要包括静电作用、氢键作用、疏水相互作用、范德华力等[1]。人血清白蛋白(HSA)和α1-酸性糖蛋白(AGP)都是血浆中重要的药物结合蛋白[2-4]。HSA是血浆中丰度最高的蛋白,由585个氨基酸残基组成,包含3个同源结构域(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ);各同源结构域又细分为两个子结构域(A和B),各子结构域分别由4和6个α-螺旋组成[5,6]。子结构域A和B通过脯氨酸残基提供的柔性环相对移动形成多个疏水空腔,使HSA表现出极强的药物结合能力,能与酸性、碱性和中性药物结合,进一步影响药物的转运、代谢、解毒和失活等过程[7,8]。HSA中已被鉴定的两个主要药物结合位点(Sudlow位点Ⅰ和Ⅱ)分别位于子结构域ⅡA和ⅢA(见图1[9]),具有不同的配体结合亲和力[10,11]。其中,位点Ⅰ空腔较大,倾向结合较大的杂环化合物和二羧酸,如华法林、吲哚美辛、水杨酸等[12-14]。位点Ⅱ空腔狭小且刚性较大,对芳香族化合物具有较高亲和力,如布洛芬、安定等[15]。其他HSA药物位点还包括它莫西芬位点和洋地黄毒苷位点等[16]。AGP占血浆总蛋白的1%～3%,能够与多种中性和碱性药物结合,具有可饱和与可置换的药物结合特性[2]。

图1 HSA结构及主要药物结合位点(以HSA-肉豆蔻酸复合物的晶体结构为例,PDB ID: 1E7G)[9]

药物与血浆蛋白的结合与解离通常处于动态平衡中,蛋白结合型药物作为血液中药物的一种暂时储存形式,无法实现跨膜转运。……