张传香，何苗，马丹凤

(湖南省儿童医院，湖南长沙 410007)

对乙酰氨基酚(APAP)是世界卫生组织推荐用于儿童的解热镇痛药物[1-2]，但过量应用APAP可导致严重肝毒性，甚至肝损伤或肝衰竭[3]。有研究[4]显示，口服与直肠给药两种途径的退热总有效率比较差异无统计学意义。由于婴幼儿依从性差，口服给药直接刺激胃黏膜，易导致上腹不适、恶心或呕吐，且具有晕厥、抽搐、惊厥等症状的特殊患儿也不便口服给药。直肠栓剂药物经黏膜吸收进入体循环，不仅避免了肝脏的首过效应，还可降低对胃肠道的刺激，作用更确切，提高了其生物利用度，是儿科给药的良好选择[5-6]。基于直肠给药的泡腾栓发泡量是影响直肠栓剂药物治疗效果的重要因素，本研究探讨了APAP泡腾栓发泡性能的影响因素及作用规律，为泡腾栓新制剂处方优化提供参考。

1 仪器和材料

1.1 仪器

AL204电子天平[赛多利斯科学仪器(北京)有限公司]；电热鼓风干燥箱(北京市永光明医疗仪器有限公司)；恒温水浴锅(北京市永光明医疗仪器有限公司)；子弹型栓模(湖南长沙益广制药机械有限公司)。

1.2 材料

APAP(上海麦克林生化科技有限公司，批号A800441)；碳酸氢钠(国药集团化学试剂有限公司，批号20191107)；聚乙二醇6000(PEG 6000，国药集团化学试剂有限公司，批号20190822)；聚乙二醇400(PEG 400，国药集团化学试剂有限公司，批号20190806)；柠檬酸(国药集团化学试剂有限公司，批号20190409)；吐温-80(国药集团化学试剂有限公司，批号20190812)；液体石蜡(国药集团化学试剂有限公司，批号20190329)。

2 方法

2.1 APAP泡腾栓制备

本研究中泡腾栓新制剂是由APAP主药、PEG 6000与PEG 400混合物为基质、吐温-80为附加剂、柠檬酸和碳酸氢钠构成的发泡剂所组成，采用热熔法制备。将APAP、碳酸氢钠和柠檬酸在100 ℃干燥2 h，研细过100目筛。在60 ℃恒温水浴中将基质加热熔融，依次加入主药、碳酸氢钠、吐温-80，混匀后趁热加入柠檬酸，搅拌混匀后倾入栓模，冷却，脱模，即得。

2.2 栓剂发泡试验

取50 mL具塞刻度试管10支，精密加水2 mL，置于(37±1)℃恒温水浴中30 min，各管中投入供试品1枚，用塞子密封，观察并记录泡腾栓投入至其发泡的时间即为起泡时间，以泡沫破裂发泡量开始减小时最大值为最大发泡量[7]，观察泡沫细密程度，指标仅作为参考。

3 结果

3.1 基质与发泡剂质量比对泡腾栓发泡性能的影响

当发泡剂中柠檬酸和碳酸氢钠质量比(即酸碱比)为1∶1、吐温-80含量为3.9%时，基质PEG 6000与发泡剂质量比将直接影响其成型性。随着发泡剂含量的增加，泡腾栓成型性逐渐变差，只有当发泡剂含量<39.7%时，泡腾栓的成型性较好。不同PEG 6000与发泡剂质量比制备的泡腾栓起泡时间与泡沫细密程度差异不大。但栓剂发泡量随发泡剂含量降低逐渐减少，当PEG 6000与发泡剂质量比为1.6∶1(即发泡剂含量为39.7%)时，其最大发泡量均值最大。见表1。

表1 发泡剂用量对泡腾栓发泡性能的影响

3.2 混合基质组成对泡腾栓发泡性能的影响

当混合基质与发泡剂质量比为1.6∶1、酸碱比为 1∶1、吐温-80含量为3.9%时，混合基质中PEG 6000与PEG 400质量比对泡腾栓起泡时间与泡沫细密程度的影响较小。以PEG 6000为基质作为参照，随着混合基质中PEG 400含量的增加，泡腾栓的最大发泡量逐渐减少，但其减少量相对较小。见表2。

表2 混合基质组成对泡腾栓发泡性能的影响

3.3 吐温-80含量对泡腾栓发泡性能的影响

当PEG 6000与发泡剂质量比为1.6∶1、酸碱比为 1∶1 时，随着吐温-80含量的增加，泡腾栓起泡时间与泡沫细密程度的变化不明显，而栓剂发泡量则呈先增加、后减少的趋势。当吐温-80含量为3.9%时，泡腾栓的发泡量较大。见表3。

表3 吐温-80含量对泡腾栓发泡性能的影响

3.4 发泡剂酸碱比对泡腾栓发泡性能的影响

当PEG 6000与发泡剂质量比为1.6∶1、吐温-80含量为3.9%时，发泡剂中柠檬酸与碳酸氢钠质量比可影响泡腾栓的起泡时间。随着酸碱比降低，即碳酸氢钠含量增加，泡腾栓起泡时间缩短；栓剂最大发泡量则呈增加趋势，而当酸碱比为1∶4时，即柠檬酸含量减少到一定值时，最大发泡量明显降低。因此，酸碱比为1∶2制备的泡腾栓发泡效果最佳。见表4。

表4 酸碱比对泡腾栓发泡性能的影响

4 讨论

基于直肠给药的泡腾栓剂在少量水分和恒定体温作用下连续泡腾，使药物渗入到黏膜皱褶深部，增加了药物与黏膜组织的接触面积，提高了局部组织的药物浓度，提升了生物利用度[8-9]。APAP泡腾栓新制剂为直肠栓剂，用药环境温度为人体温度(37±1)℃。为保证体外试验条件接近体内实际用药条件，采用恒温水浴装置严格控制发泡试验温度，以减少试验误差。

本研究侧重聚焦混合基质组成、基质与发泡剂质量比、酸碱比和吐温-80含量对APAP泡腾栓剂发泡性能的影响规律。基质是泡腾栓能否成形的基础和决定因素，且基质特性也将影响栓剂的局部或全身作用[10]。以碳酸氢钠为碱源、柠檬酸为酸源，对PEG、半合成脂肪酸酯、乌酯3种基质进行筛选，结果表明以PEG为基质制备的泡腾栓效果最好[11]。前期预实验比较了聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、PEG和甘油明胶等水溶性基质，验证了以PEG为基质制备的泡腾栓剂具有适宜的硬度、外观光滑、无气泡。本研究结果显示，随着混合基质中PEG 400含量的增加，泡腾栓剂最大发泡量呈降低趋势，因此添加的PEG 400不利于泡腾栓剂发泡性能的提升。PEG 6000具有熔点适宜、起泡快、载药量大且易被洗脱等特点[12]，故PEG 6000是较好的APAP泡腾栓基质。

泡腾栓的本质是酸与碱在水中反应产生大量的泡沫，其发泡量主要取决于发泡剂含量及其酸碱比[13-14]。发泡剂含量的不断增加将导致泡腾栓剂的成型性变差，当发泡剂含量<39.7%时，APAP泡腾栓剂的成型性较好。然而，泡腾栓剂发泡量随发泡剂含量的降低而不断减少，受其成型性的约束，只有当发泡剂含量为39.7%(PEG 6000与发泡剂质量比为1.6∶1)时栓剂的最大发泡量均值最大。酸碱比的减少(即碳酸氢钠含量增加)在一定程度上可提高其发泡量。

吐温-80作为非离子表面活性剂，在食品或药品中用量为1%～12%[15-16]。以吐温-80为附加剂可促进基质溶解，提升其发泡性能，加快药物释放；然而其用量必须适宜，过量应用将起到相反效果，并可能产生毒副作用[15]。大鼠长期口服吐温-80含量高达5%的饲料后未见明显毒性[17]。本研究结果显示，添加吐温-80后成型的泡腾栓质软，推测其对腔道刺激性较小[18]；当吐温-80添加量为3.9%时，最大发泡量达15.6 mL。因此基于吐温-80的安全用量[15]，明确优选的吐温-80含量为3.9%。

综上所述，本研究首次研制出基于直肠给药的APAP泡腾栓，有效避免肝脏的首过效应，减少对肠胃的刺激，提高其治疗效果[19]。酸碱比成为影响APAP泡腾栓剂发泡性能的主要因素，以PEG 6000与发泡剂质量比为1.6∶1、吐温含量为3.9%、酸碱比为1∶2制备的泡腾栓发泡量最大。预想APAP泡腾栓新制剂遇少量体液后可立即起泡，产生大量稳定细腻的泡沫可渗入直肠黏膜皱褶深部，克服普通栓剂因不易分布于穹隆皱褶深部而吸收不良、受体温作用熔融后连同药物流失而影响疗效以及引起患儿不适等缺点，有望解决特殊患儿对安全、有效的APAP的临床用药需求。