徐娅玲 冯晋 孙航 宁珑 何芳雁

【摘 要】 天麻是我国使用广泛的中药材，具有重要的药用价值。关于天麻中活性成分的研究主要涉及活性成分单体、天麻提取物以及天麻制剂等多个方面，文章主要对天麻中的主要活性成分单体、天麻提取物以及天麻制剂给药后主要活性成分的药代动力学特点研究概况进行综述，以期为深入研究天麻发挥药效的作用物质基础以及指导临床用药提供参考。

【关键词】 天麻;药代动力学;研究概况

【中图分类号】R285.5 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2021）14-0071-07

天麻（Gastrodia elata Blume）是我國传统的名贵中药材之一，据《本草纲目》记载，其味甘，性平，归肝经，具有平肝、息风、止痉等功效[1]。现代药理学研究[2]表明天麻具有多种药理活性，如抗氧化、抗抑郁、抗癫痫、抗炎症、改善学习记忆、增强免疫力和神经保护等作用。临床上常用于神经和脑血管疾病的治疗，如癫痫抽搐、破伤风、手足不遂、风湿痹痛等[3]。目前关于天麻的研究主要包括活性成分的提取分离、药效学、毒理学以及药代动力学等多个方面[4-7]。

中药用于疾病的治疗和预防已有几千年的历史，其药理活性在临床上已经得到验证。但中药发挥药理作用的物质基础以及中药进入机体后的体内过程[吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion），即ADME）等过程]是亟待阐明的关键科学问题。近年来，国内外学者对天麻药代动力学的研究多有报道，本文主要对天麻中的主要活性成分单体、天麻提取物以及天麻制剂给药后主要活性成分的药代动力学特点研究进概况进行综述，为深入研究天麻发挥药理作用的物质基础以及指导临床用药提供可参考的科学依据。

1 天麻中活性成分的药代动力学研究

中药所含成分复杂，每一味中药都含有数十种、甚至上百种成分。通常中药药效成分不清楚或只是部分清楚，而且对中药中所有的化学成分均进行药动学研究是不现实的，进行药代动力学研究需要确定研究对象（即中药药代标示物），需要建立化学-药效学-药代动力学的三维研究体系来确证药代标示物进行药代动力学的研究，通常药代标示物一般不超过3种[8]。目前，天麻中已有超过81种化合物被分离鉴定，主要是酚类、有机酸类、多糖类、甾醇类等化合物[9-10]，见表1。

目前，关于天麻中活性成分的药代动力学研究报道较多的主要有天麻素、对羟基苯甲醇、巴利森苷等。

1.1 天麻素 天麻素（Gastrodine，GAS）又名天麻苷，是天麻中含量最高的活性成分。1978年首次从天麻的醇提取物中分离出GAS，2015年版《中国药典》将GAS作为天麻质量控制成分之一[12]。GAS也是天麻药代动力学研究最多的活性成分，以下将对GAS的吸收、分布、代谢、排泄等4个方面的研究进展进行如下总结。

1.1.1 吸收 GAS灌胃给药后，在大鼠体内吸收迅速，半衰期较短。GAS静脉注射药-时曲线符合二室开放模型，灌胃给药药-时曲线符合一室开放模型。GAS在不同动物体内（大鼠、家兔、狗）的吸收特点存在种属差异。

Tang C等[41]对GAS的药代动力学特点进行研究，GAS（100 mg/kg）灌胃给药4.98 min后在大鼠血浆中可检测到GAS，Tmax为（0.42±0.14）h，t1/2为（1.13±0.06）h，表明GAS在体内被迅速吸收。刘克辛等[42]对不同种属动物体内GAS的吸收特点进行了研究，静脉注射GAS在大鼠、家兔、狗体内的半衰期分别为8.41 min、38.4 min、105 min，GAS的消除速率依次是大鼠>家兔>狗，表明GAS的吸收存在种属差异。刘娜等[43]采用房室模型法来研究GAS的药代动力学参数，GAS浓度-时间曲线属于线性动力学过程，灌胃给药浓度-时间曲线符合二室开放模型，静脉给药浓度-时间曲线符合一室开放模型。

1.1.2 分布 GAS广泛分布于大鼠各组织器官中，其中肾脏组织中分布最高，血浆蛋白结合率较低，GAS还可以透过血脑屏障进入脑内。陆光伟等[44]通过灌胃和静脉注射3HGAS后，发现3HGAS在肾脏中的放射性最高，其次是肝、肺及子宫中的放射性较高，其采用平衡透析法测定GAS的血浆蛋白结合率，GAS血浆蛋白结合率较低[蛋白结合率仅为（4.3±0.36）%]。Lin LC等[45]研究发现静脉注射GAS后在大鼠脑内可检测到GAS，15 min时达到最大浓度，说明GAS可迅速透过血脑屏障进入脑组织。

1.1.3 代谢 GAS在大鼠体内体内迅速被代谢，检测到多种代谢物，代谢物主要是对羟基苯甲醇，其在各组织的代谢速率不同。王俏等[46]采用体外匀浆孵育法研究了GAS在各组织匀浆中的代谢情况，表明GAS在体内可以代谢为对羟基苯甲醇，GAS在各组织中代谢的强度如下：肾〈脑〉肝。GAS在主要靶器官脑部不同区域代谢速率也不同，GAS在小脑、丘脑、脑桥与延脑区域代谢速度快于皮层、纹状体和海马区。Jia Y 等[47]对GAS的代谢物进行初步鉴定，GAS除了代谢为对羟基苯甲醇以外，在体内还检测到GAS的其他代谢物，分别是4-HBA、对羟基苯并吡喃葡萄糖醛酸、对甲酰基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷、对醛基苯基-β-D-葡萄糖吡喃苷、4-HBd。

1.1.4 排泄 GAS主要经胆汁排泄，原型药物排泄量较少。陆光伟等[44]报道GAS主要经过胆汁排泄，给药24 h仅排出给药剂量的3.06%。

1.2 对羟基苯甲醇 对羟基苯甲醇（4-hydroxybenzyl alcohol，HBA）是20世纪70年代从天麻石油醚提取物中分离出的一种酚酸类物质，是天麻的有效成分之一[48]。HBA具有较好的脂溶性，易透过血脑屏障而进入脑内，能够与脑部的苯二氮受体结合发挥作用，GAS主要代谢为HBA后发挥中枢作用[49]。

目前HBA主要作为GAS的代谢物进行相关的药代动力学研究。GAS在体内被迅速代谢为HBA，HBA在体内迅速达到峰值浓度，存在肝肠循环。Lin L C等[50]研究发现给予GAS 10 min后在胆汁和脑中检测到HBA，HBA 15 min时在血浆、胆汁、脑中达到峰值浓度 （血浆、胆汁、脑峰值浓度分别为109 ng/mL、77.7 ng/mL、34.7 ng/mL）。Zheng C 等[51]对HBA在脑组织中的浓度-时间曲线进行研究， HBA在15 min和90 min时出现双峰，推测可能存在肝肠循环。Huang J等[52]采用体外翻转肠囊模型和大鼠原位单程肠灌流模型对HBA在不同肠段的吸收特性进行研究，结果表明，在肠内HBA可以通過被动扩散的方式很好地被吸收，HBA在十二指肠、空肠、回肠和结肠的吸收率分别为45.8%、48.39%、47.00%、54.35%，吸收率没有统计学意义，表明HBA在不同肠段中的吸收率没有区域选择性。

1.3 巴利森苷 巴利森苷（Parishin，PA）是天麻中已经被证实的有临床疗效的活性成分之一，结构由天麻素和柠檬酸构成。巴利森苷极其不稳定，在体内易发生代谢，代谢物被迅速消除。

Tang C 等[53]对PA的代谢进行研究，PA在体内迅速发生代谢，给药5min内，PA完全代谢为GAS、HBA、PB和PC。GAS、HBA、PB、PC分别在45、60、60和30 min达到峰值浓度6300、28、955、592 ng/mL。4种代谢物在体内快速被消除，在给予PA 8h后，GAS、HBA、PB、PC浓度分别降至343.2、6.9、40.7和25.0 ng/mL。Tang C[54]进一步对巴利森苷的代谢物进行研究，研究发现静脉注射给予大鼠巴利森苷后在大鼠血浆中检测到测到10个峰，每个峰都完全分离，并且没有发现内源性底物的干扰，其中7个峰确定为GAS、HBA、PG、PE、PB、PC和PA。

1.4 N6-（4-羟基苄基）腺嘌呤核苷 N6-（4-羟基苄基）腺嘌呤核苷（N6-（4-hydroxybenzyl）-adenosine，NHBA）具有明显的神经保护作用，被认为是治疗神经退行性疾病及预防神经细胞凋亡的候选药物，其神经保护作用优于天麻素[55]。

Tang C等[32]采用UPLC-QTOF-MS法对 NHBA进行定量分析，NHBA在体内被迅速吸收69 min达到峰值浓度，1/2为7.75 h。Lei YJ等[56]对NHBA在大鼠尿液和血浆中的代谢物进行研究，在尿液样品中发现了6个I相代谢产物和4个II相代谢产物，并证明I相代谢产物主要通过水解或羟基化产生，II相代谢产物主要通过N-硫酸化或N-葡萄糖醛酸化或其组合产生。

1.5 4-HBd 天麻酚性成分4-HBd （4-hydroxybenzaldehyde，4-HBd）对脑缺血/再灌注损伤具有保护作用[57]，同时具有抗炎、抗血小板的聚集、松弛血管平滑肌等作用。4-HBd在体内吸收迅速，半衰期较短，绝对生物利用度较低。贾元威等[58]用LC-ESI-MS方法为分析手段研究4-HBd的药代动力学过程，4-HBd的最低检测限为5 ng/mL。

1.6 对甲氧基苄醇 天麻成分对甲氧基苄醇（4-Methoxybenzyl alcohol）具有较好的脑保护作用，半衰期较短。段小花等[59]以非房室模型统计矩计算对甲氧基苄醇的药代动力学参数，研究发现对甲氧基苄醇的半衰期较短[t1/2为（0.317±0.094）h]，静脉注射AUC0-∞为（19.334±6.374） mg/L，灌胃给药大鼠AUC0-∞为（109.729±81.781） mg/L，绝对生物利用度为35.5%。

2 天麻提取物中指标性成分的药代动力学研究

中药中的有效成分种类多且成分复杂，各成分在进入机体后在机体内可能会发生相互作用，导致其他成分在体内的动力学过程发生相应的变化。单体和中药材提取物给药后其在体内的代谢过程都存在差别。据文献报道，天麻提取物中主要以GAS、HBA为指标性成分进行药代动力学研究。

天麻提取物中的其他成分使PA、GAS在组织内蓄积，导致GAS、PA在体内吸收缓慢，作用时间延长。

杨园等[60]对天麻提取物进行研究，表明随着天麻提取物剂量的增加，GAS的体内的消除速率加快、吸收速率降低、作用时间延长。高剂量时GAS药-时曲线还出现双峰现象，低、中剂量的天麻提取物和GAS单体都没有出现双峰现象，认为天麻提取物中其他成分对GAS在体内的过程产生了影响（例如影响某些组织器官的蓄积与缓慢吸收等）。郑秀艳[61] 发现天麻提取物给药60 min后，GAS 和 PA 在各组织心、肝、脾、肺、肾中含量还很高，尤其在肾、肺和心，天麻提取物中其他成分可延长GAS和PA在体内的作用时间。张炜[62]对天麻水提液中的GAS和HBA进行定量分析，表明在一定的线性范围内，口服天麻水提液后GAS在大鼠体内的药动学符合药动学二室模型，Tmax为70 min，与GAS单体给药达峰时间相比，吸收缓慢。

3 天麻制剂的药代动力学研究

药物制剂近年来在制剂工艺方面已有较大改进，但从药动学的角度进行探讨的工作还很欠缺，限制了中药制剂质量的全面提高。中药经过提取、精制、加入辅料、成形等多道复杂的工艺处理后制成中药制剂，其药动学性质会发生相应的改变，所以中药制剂主要成分药代动力学过程的研究为揭示药物制剂在机体内发挥药效的物质提供新的研究思路和方法[63]。天麻制剂的药代动力学研究主要以GAS、HBA和PA为主。

GAS吸收缓慢，消除速率减慢，作用时间延长，说明对天麻制剂中的其他成分对GAS的吸收、分布、代谢、排泄都有一定的影响。

杨园等[60]灌胃给予大鼠复方天麻颗粒，与同等剂量天麻提取物药代动力学参数相比制剂组GAS的达峰浓度显著降低，AUC0-∞无显著差异，说明配伍延缓了GAS的吸收对其生物利用度无明显影响。制剂组GAS Vz/F 相对提高，说明配伍具有促进GAS体内分布的趋势。T1/2相对延长、MRT0-∞显著延长，说明配伍后可降低GAS的消除速率。延长其在体内作用时间。GAS的药时-曲线还出现了双峰现象，认为制剂中其他成分引起GAS在某些组织器官的蓄积及缓慢释放。药代动力学参数表明复方成分对GAS的吸收、分布、消除均有一定程度的影响。门金玉等[64]研究发现天麻头风灵胶囊中的GAS血药浓度在30 min左右达峰（Cmax为1100 ng/mL），GAS在1h后迅速衰减。Ge Z 等[65]灌胃给予大鼠益智片后， GAS的药-时曲线出现双峰现象（Tmax1=45 min，Tmax2=120 min），说明该天麻制剂可引起GAS的肝内循环，HBA的生物利用度也明显提高。Liu J 等[66]对天麻胶囊的药代动力学进行研究，GAS、PA、PB、PC和PE的平均血浆清除率（CL）分别为0.2、3.14、0.87、0.96和1.61 L/h/kg，表明GAS比天麻胶囊的任何其他化合物更快地被消除。

4 小结与展望

天麻作为一种药食兼用的传统中药，随着天麻药理和临床研究的深入，以天麻为主要原料的药品已成为许多药厂的重要产品，近年来保健功能方面也得到了开发。但中药中所含化学成分种类繁多且结构复杂多样，含量较低，干扰成分较多，对于中药成分药代动力学研究起步较晚。而且中药是一个比较复杂的体系，其在体内发挥药理作用是多组分多靶点相互作用的结果，因此中药中某单一成分的药代动力学并不能完全代表中药整体在机体内发挥作用的动态过程。本文主要对天麻中的主要活性成分单体、天麻提取物以及天麻制剂给药后主要活性成分的药代动力学特点研究进展进行综述。单个成分在体内吸收迅速半衰期较短。天麻制剂和天麻提取物对活性成分的药代动力学参数产生一定的影响，其中活性成分的作用时间延长。

目前天麻的药代动力学研究对象主要是正常动物，越来越多的研究表明疾病状态下，中药的药代动力学的特征可能会被影响从而发生改变，例如生理及病理在一定程度上的变化会使机体内的药物代谢酶、转运蛋白、细胞膜的通透性以及微生物菌群发生改变，从而改变中药在机体内的ADME过程，中药的药代动力学参数可能也会随着发生一定程度的改变，并且中药主要作用于疾病状态的机体内[67]。为了更好地为天麻的临床应用提供坚实的理论依据，开展天麻在治疗功能性疾病中的中药药代动力学研究具有重要意义。

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（收稿日期：2020-12-13 编辑：陶希睿）