彭 彬,许明明,王光锁,李国锋

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是发病率和病死率最高的恶性肿瘤，男性高于女性，占男性恶性肿瘤首位，女性恶性肿瘤第2位[1]。NSCLC最有效治疗方法为手术切除，但超过50%患者在确诊时已处于癌症晚期，甚至已发生远处转移，不具备手术切除的临床条件，临床多以化疗、靶向治疗或免疫治疗为主。NSCLC传统化疗特异性差，且具有严重的毒副作用，临床应用局限。吉非替尼作为第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)，是最常见的治疗携带第19外显子缺失和(或)第21外显子错义突变(L858R)的分子靶向药物之一[2-3]。EGFR TKI结合EGFR受体激酶区阻断EGFR自磷酸化，抑制下游RAS/ERK和(或)PI3K/AKT等信号转导通路，逆转NSCLC进程；但绝大多数患者在接受EGFR TKIs治疗6～12个月后就会出现不同程度的耐药反应[4-5]，因此，迫切需要开发新治疗方案克服EGFR TKIs耐药性。血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体(VEGF/VEGFR)信号通路异常激活被认为是肿瘤新生血管形成的重要因素[6-7]。贝伐珠单抗是人源化抗VEGF单克隆抗体，可通过阻断VEGF/VEGFR信号通路抑制肿瘤新生血管形成发挥抗肿瘤作用[8]。研究表明，EGFR与VEGF信号通路有密切关系[9-10]。当对EGFR-TKI出现耐药性时，VEGF依赖的信号可能是一种替代的生存途径[11]。EGFR TKI与贝伐珠单抗联合疗法可显著延长无进展生存期(PFS)，降低脑转移发生率[12]。一线吉非替尼治疗失败后，二线铂类联合培美曲塞或贝伐珠单抗可能会改善患者PFS[13]。体外模型中的研究表明贝伐珠单抗还具有免疫调节作用[12]，但其作用机制尚不清楚。本研究以吉非替尼耐药细胞系(NCI-H1975)为研究对象，评估吉非替尼+贝伐珠单抗联合治疗是否能够逆转NSCLC对吉非替尼耐药，旨在为吉非替尼联合贝伐珠单抗的临床应用提供参考。……