王虎 邹华

糖尿病是由机体血糖、尿酸及蛋白质等代谢紊乱引发，可导致多种并发症，其中以糖尿病肾病最为常见[1]。出现早期肾损伤患者若不及时治疗，病情发展至终末阶段，则威胁患者生命。因此糖尿病肾损伤的早期诊断和治疗，对抑制和延缓病情发展具有重要意义。肾活检是诊断早期肾损伤的金标准，但因其具有侵入性伤害的特点，难以得到患者广泛认可[2]。近年来，尿微量蛋白和酶的水平测定已成为检测糖尿病肾损伤的重要指标，其可在早期肾损伤可逆阶段发出预警，使患者得到及时治疗[3]。故本研究选取2020年4-11月于本院就诊的2型糖尿病非肾损伤患者56例及糖尿病肾损伤患者56例为研究对象，探究尿液亮氨酸氨基肽酶（LAP）、α1-微球蛋白（α1-MG）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）水平变化与糖尿病肾损害的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从2020年4-11月本院就诊的2型糖尿病早期肾损伤患者中随机选取56例纳入试验组，随机选取56例2型糖尿病非肾损伤患者纳入对照组。纳入标准：（1）经临床常规生化检测确诊，并符合文献[4]《中国2型糖尿病防治指南（2010版）》中2型糖尿病诊断标准；（2）经临床影像检测，并符合文献[5]《糖尿病肾病防治专家共识（2014版）》2型糖尿病肾损害诊断标准；（3）符合文献[4]Mogensen糖尿病肾病分期中糖尿病肾损害早期标准；（4）血压控制良好，舒张压<90 mm Hg、收缩压<140 mm Hg。排除标准：（1）有白血病、淋巴瘤等病史或合并恶性肿瘤；（2）合并其他肾脏疾病；（3）妊娠或哺乳期妇女；（4）非糖尿病肾损害。剔除标准：（1）就诊资料严重缺失；（2）患有1型糖尿病、继发性糖尿病及风湿性疾病。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会批准，所有研究对象知情同意，并签署同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

两组空腹采静脉血，用全自动生化分析仪AU5800测定血胱抑素C（Cys C）、β2-微球蛋白（β2-MG）含量。于两组就诊时及常规治疗4周后，留取晨尿，用全自动生化分析仪AU5800测定尿α1-MG、NAG、LAP含量。

1.3 观察指标

比较两组就诊时尿相关指标（LAP、α1-MG、NAG）、血相关指标（Cys C、β2-MG）水平差异；运用ROC曲线分析尿LAP、α1-MG、NAG指标对糖尿病患者早期肾损害的诊断效能；比较试验组就诊时及治疗4周后尿LAP、α1-MG、NAG含量变化；Pearson检验分析糖尿病早期肾损害患者尿相关指标与血相关指标水平的相关性。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以敏感度为纵坐标，1-特异度为横坐标，绘制尿液相关指标诊断糖尿病患者早期肾损伤的受试者工作曲线（ROC曲线），计算曲线下面积（AUC）及Cut-off值；采用Pearson相关性分析检验尿液相关指标与血液相关指标水平的相关性，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组就诊时尿液、血液相关指标水平比较

就诊时，试验组尿相关指标（LAP、α1-MG、NAG）及血相关指标（Cys C、β2-MG）水平显著高于对照组（P<0.05），见表 2。

表2 两组就诊时尿液、血液相关指标水平比较 （±s）

表2 两组就诊时尿液、血液相关指标水平比较 （±s）

组别 尿液相关指标血液相关指标LAP（U/L） α1-MG（mg/L） NAG（U/L） Cys C（mg/L） β2-MG（mg/L）试验组（n=56） 17.05±3.21 8.34±1.37 11.75±2.71 1.20±0.22 2.43±0.64对照组（n=56） 14.24±3.37 3.67±1.55 7.08±2.64 0.65±0.24 1.50±0.43 t值 4.518 16.893 9.237 12.642 9.026 P值 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05

2.2 尿相关指标诊断糖尿病早期肾损害价值

以尿LAP、α1-MG、NAG为检验变量，以糖尿病肾损伤为状态变量，取状态变量值为1，绘制ROC曲线。经ROC曲线分析尿LAP（AUC=0.770，Cut-off值=15.32 U/L）、α1-MG（AUC=0.847，Cut-off 值 =5.90 mg/L）、NAG（AUC=0.819，Cut-off值=9.53 U/L）水平均对糖尿病肾损害有良好的诊断价值（P<0.05），其中尿α1-MG水平的诊断效能最好，见表3，ROC曲线见图1。

图1 尿相关指标诊断糖尿病早期肾损害的ROC曲线

表3 尿相关指标诊断糖尿病早期肾损伤价值

2.3 试验组就诊时、治疗4周后尿相关指标水平比较

治疗4周后，试验组尿LAP、α1-MG、NAG水平较就诊时显著降低（P<0.05），见表4。

表4 试验组就诊时、治疗4周后尿液相关指标水平比较 （±s）

表4 试验组就诊时、治疗4周后尿液相关指标水平比较 （±s）

时间 LAP（U/L） α1-MG（mg/L） NAG（U/L）就诊时 17.05±3.21 8.34±1.37 11.75±2.71治疗4周后 15.21±2.44 6.51±1.33 9.23±2.86 t值 3.415 7.172 4.786 P值 <0.05 <0.05 <0.05

2.4 糖尿病肾损伤患者尿相关指标、血相关指标的Pearson相关性分析

Pearson检验结果显示，糖尿病肾损伤患者尿LAP与血β2-MG水平呈显著正相关（r=0.315，P<0.05），见表5。

表5 尿液、血液相关指标含量的Pearson相关性分析

3 讨论

糖尿病患者因长期的血糖代谢紊乱，引发血液黏稠度增加、机体组织缺氧等问题，从而扰乱肾脏代谢及血管动力[6]。血管动力的改变使肾小球长时间处于高滤过和高灌注状态，从而引发肾损害[7]。糖尿病肾损害早期具有隐匿性特点，患者虽未表现蛋白尿等临床症状，但其肾脏已出现病理变化。一旦病情发展至肾损害终末期，出现持续性蛋白尿，其肾损害将无法逆转[8]。因糖尿病肾损害早期具有可逆性，故提高其早期诊断率，是保证患者生存质量的关键。

临床上通常以测定尿微量蛋白水平，反映糖尿病患者是否出现肾损伤。本研究显示试验组就诊时尿相关指标（LAP、α1-MG、NAG）含量显著高于对照组（P<0.05）。分析由于尿NAG是主要分布于肾小管的溶酶体酶，患者肾脏近曲小管病变可激活溶酶体酶，从而表现出高水平的尿NAG[9]。尿α1-MG通常情况下可自由穿过肾小球滤膜并被肾小管重吸收，而糖尿病肾损害患者因其肾小管重吸收功能出现异常，故尿α1-MG蛋白水平升高[10]。相关研究证明尿LAP主要存在于肾小管上皮细胞中，其活性升高是检测肾小球通透性改变的重要指标[11]。此外，本研究显示在给予试验组患者常规治疗后其尿LAP、α1-MG、NAG水平较就诊时明显降低，进一步证明上述分子在糖尿病肾损害反应中起重要作用。

本研究还就两组血液相关指标（Cys C、β2-MG）水平进行探讨，研究显示试验组上述血液相关指标含量均显著高于对照组，提示糖尿病患者尿LAP、α1-MG、NAG及血Cys C、β2-MG的分泌水平与其病情发展状况密切相关。相关研究表明，肾小管上皮细胞分解是血Cys C在机体内唯一的代谢途径，其分泌水平升高提示患者出现肾功能病变[12]。此外，血清β2-MG在正常机体中含量恒定，当肾小管滤过功能受损时，可引起其分泌水平上调[13]。因此血Cys C、β2-MG水平的变化，可灵敏反映糖尿病患者早期肾脏的健康状况。

ROC曲线分析结果显示尿LAP、NAG对糖尿病患者早期肾损害的AUC分别为0.770和0.819，Cut-off值分别为：15.32、9.53 U/L。说明尿LAP、NAG对糖尿病患者早期肾损害均有良好的诊断效能，且尿NAG的诊断价值优于尿LAP，这与庞国菊等[14]研究结果相符。分析原因，与尿LAP相比，尿NAG可在肾小管实质出现损伤之前表现出分泌异常，以警惕患者关注肾脏健康，因此具有更高的诊断价值[15]。此外，相关研究发现尿α1-MG是肾小管损伤的标志性蛋白，尿NAG是肾小球病变的灵敏指标。而本研究结果显示，尿α1-MG（AUC=0.847，敏感度=82.1%）比尿NAG表现出更高的诊断效能，提示糖尿病患者肾小管的损害可能早于肾小球病变[16]。另外，Pearson检验显示，试验组尿LAP诊断糖尿病患者早期肾损害的敏感度为76.8%，且与血β2-MG水平呈显著正相关（r=0.315，P<0.05），提示糖尿病肾损伤患者血β2-MG水平随尿LAP水平的升高而升高[17-19]。

综上所述，尿相关指标（LAP、α1-MG、NAG）与血相关指标（Cys C、β2-MG）均参与机体糖尿病反应，且上述尿相关指标对糖尿病患者早期肾损害有良好诊断效能。然而本研究未对尿LAP、α1-MG、NAG三者联合的诊断价值进行探讨，以期后续研究补足。