范元硕 刘波 罗建华 于瑞萍 喻日成 何茜(贵州省人民医院内分泌科，贵州 贵阳 550002)

酮症倾向糖尿病(KPD)是指以糖尿病酮症(DK)或糖尿病酮症酸中毒(DKA)起病的糖尿病。长期以来，DK或DKA被认为是1型糖尿病的经典特征，2型糖尿病除在急性疾病、感染等应激下，被认为很少发生DK或DKA。但近年来有研究发现，KPD是一组呈临床异质性的综合征，1型糖尿病和2型糖尿病均可以DK或DKA起病[1]。Maldonado等[1]根据胰岛自身抗体是否阳性(A+或A-)和β细胞功能是否保留(β+或β-)，将KPD患者分为A+β-、A+β+、A-β-和A-β+4组。研究发现，A-β+KPD患者的临床特征更倾向于2型糖尿病[2]。本研究旨在通过分析A-β+ KPD患者的临床特征和分型，探讨其可能的发病机制，为合理的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年6月至2019年2月于我科住院的102例A-β+KPD患者作为研究对象，另选择同期住院的45例酮症倾向的自身免疫性1型糖尿病即A+ KPD患者及180例无酮症倾向的2型糖尿病患者作为对照。以胰岛自身抗体是否阳性判断A+或A-，空腹C肽≥0.75 μg/L判断为β+[3]。酮症倾向定义为糖尿病初诊时有DK或DKA，即血β羟丁酸>0.30 mmol/L，伴或不伴二氧化碳结合力<20.0 mmol/L。纳入条件：新诊断糖尿病，病程半年以内，未接受任何降糖药物治疗，糖尿病的诊断按照1999年世界卫生组织标准。排除条件：其他特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病；严重器质性疾病。45例酮症倾向的自身免疫性1型糖尿病即A+ KPD患者为1型糖尿病组(T1DM组)，102例A-β+ KPD患者为A-β+组，180例无酮症倾向的2型糖尿病患者为2型糖尿病组(T2DM组)。

1.2方法 资料收集：入院时询问病史，测量血压、体质量指数、腰围，采静脉血查随机血糖、β羟丁酸、二氧化碳结合力和末梢血查糖化血红蛋白。入院次日，采空腹静脉血查血脂(包括甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇)和胰岛自身抗体(包括谷氨酸脱羧酶抗体和蛋白酪氨酸磷酸酶抗体)。入院后1周内，采空腹和100 g馒头餐后2 h静脉血，分别测空腹C肽和餐后2 hC肽，计算餐后C肽增加值=餐后2 hC肽-空腹C肽，KPD患者待酮症纠正后测定。超重或肥胖定义为体重指数≥24.00 kg/m2。代谢综合征按照2005年国际糖尿病联盟标准诊断。

1.3指标检测 血糖、β羟丁酸、二氧化碳结合力、血脂由雅培C16000全自动生化分析仪测定；糖化血红蛋白由西门子DCA-2000+糖化血红蛋白分析仪测定；谷氨酸脱羧酶抗体和蛋白酪氨酸磷酸酶抗体采用酶联免疫吸附法检测(德国Euroimmun公司试剂盒)；C肽由雅培i2000全自动化学发光免疫分析仪测定。比较T1DM组、A-β+组和T2DM组患者的临床资料。

2 结 果

2.13组患者的一般情况 T1DM组男26例，女19例，年龄9～60岁，平均年龄(28±14)岁；A-β+组男75例，女27例，年龄15～83岁，平均年龄(49±15)岁；T2DM组男101例，女79例，年龄18～84岁，平均年龄(53±14)岁。

2.2T1DM组和A-β+组患者的临床资料比较 A-β+组年龄、体质量指数、腰围、血压、二氧化碳结合力、甘油三酯及C肽水平明显高于T1DM组(P<0.01)，糖尿病家族史、超重或肥胖及合并代谢综合征比例明显高于T1DM组(P<0.01-0.05)，体质量下降、随机血糖及β羟丁酸水平明显低于T1DM组(P<0.01)，两组在性别比例、病程、糖化血红蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平间的比较均差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.3A-β+组和T2DM组患者的临床资料比较 A-β+组男性所占比例、随机血糖、糖化血红蛋白及β羟丁酸水平明显高于T2DM组(P<0.01)，年龄、病程、二氧化碳结合力、高密度脂蛋白胆固醇、2 hC肽及餐后C肽增加值水平明显低于T2DM组(P<0.01-0.05)，两组在体重下降、体质量指数、腰围、血压、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹C肽、糖尿病家族史、超重或肥胖及合并代谢综合征比例间的比较均差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 T1DM组、A-β+组和T2DM组患者的临床资料比较

3 讨 论

近年来研究发现，A-β+ KPD患者约占KPD的一半[1]。目前多数研究认为A-β+ KPD是2型糖尿病的特殊类型[2]，有学者称其为“酮症倾向2型糖尿病”[5-7]。本研究中，与酮症倾向的自身免疫性1型糖尿病即A+ KPD患者相比，A-β+ KPD患者年龄较长，体质量下降程度较少，有糖尿病家族史较多，血压较高，体质量指数及腰围较大，多数超重或肥胖及合并代谢综合征，血糖及酮症程度较低，β细胞功能尚存，而与无酮症倾向的2型糖尿病患者相比，除男性更多、年龄较轻、病程较短、血糖较高、并发酮症及β细胞功能较差外，其他临床指标并无明显差异，与文献[5,7]报道类似，A-β+KPD患者的临床特征更倾向于2型糖尿病。

A-β+ KPD患者发生DK或DKA的原因尚不明确，可能与β细胞功能障碍、胰岛素抵抗、反调节激素水平的升高及生酮底物(如游离脂肪酸)的增加等有关[1,2]。既往有研究认为葡萄糖毒性和/或脂毒性[1,2]是A-β +KPD患者β细胞功能障碍的一个机制，但近来研究显示脂肪乳输注和非酯化脂肪酸水平的升高与KPD患者β细胞功能受损无相关性[8,9]。本文结果显示，与无酮症倾向的2型糖尿病患者相比，A-β+ KPD患者的病程较短，血糖和糖化血红蛋白水平明显升高，进餐后的β细胞功能储备较差，而血脂方面，除高密度脂蛋白胆固醇水平较低外，甘油三酯、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平并无明显升高，同样也提示可能是急性的高血糖(葡萄糖毒性)导致了β细胞功能受损，而脂毒性似乎并不起主要作用。Sobngwi等[10]研究发现，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏可能加重急性高血糖下β细胞的氧化损伤，但其原因似乎不是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶基因突变。Shimajiri等[11]研究发现PAX4是β细胞分化过程中一个重要的转录因子，其基因突变R121W可能导致β细胞损伤。Sobngwi等[6]研究发现，人类疱疹病毒-8感染可能与非洲裔酮症倾向2型糖尿病有关。因此，A-β+ KPD患者可能存在某种遗传缺陷或环境因素，使其对葡萄糖毒性的敏感性增加，导致β细胞功能暂时性急剧下降，发生DK或DKA。Nalini等[12]研究发现，A-β+ KPD患者携带保护性基因DQB1*0602高于正常对照，可能与其β细胞功能在DK或DKA发生后易于恢复有关。谭惠文等[13]研究发现肥胖的KPD患者外周胰岛素抵抗更严重，超过体重指数与之接近的肥胖非酮症倾向糖尿病患者，而体重正常的KPD患者β细胞功能受损程度更为突出。

A-β+ KPD患者在DK或DKA发生时应使用胰岛素治疗，但DK或DKA纠正后的长期治疗有不同意见，需根据预测因素的评估决定是否停用胰岛素。新发糖尿病及随访中改善的β细胞功能，是预测A-β+KPD患者停用胰岛素治疗的重要因素[14]，而BMI≥25 kg/m2及发病年龄≥40岁也提示可能停用胰岛素[15]。合并代谢综合征的患者，多有较好的β细胞功能和血糖控制，停用胰岛素的可能性也较大[5]。Umpierrez等[16]研究发现与单纯饮食治疗相比，小剂量的磺脲类可阻止新诊断的肥胖DKA患者高血糖再发。Smiley等[17]认为可在监管下尝试停用外源性胰岛素改服二甲双胍或低剂量磺脲类药物治疗。Pinero-Pilona等[18]研究发现与口服降糖药和/或饮食治疗相比，使用胰岛素的患者血糖控制较好，建议长期坚持胰岛素治疗。Mauvais-Jarvis等[2]研究发现起病10年后，酮症倾向2型糖尿病患者与无酮症倾向的2型糖尿病患者β细胞功能的下降程度基本相同，其中40%的酮症倾向2型糖尿病患者仍然不依赖胰岛素，提示2型糖尿病的治疗策略对A-β+ KPD也是可行的。

综上所述，A-β+ KPD患者发生DK或DKA的原因可能为急性高血糖导致的β细胞功能暂时性受损及胰岛素抵抗，其临床特征更倾向于2型糖尿病。DK或DKA纠正后，适合采用2型糖尿病的治疗策略来管理A-β+ KPD患者。