王衡，钟敏

1重庆医科大学附属儿童医院神经内科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心儿童发育疾病研究教育部重点实验室，重庆400014；2儿科学重庆市重点实验室

周期性麻痹是一组以周期性弛缓性肌无力为主要表现的骨骼肌离子通道疾病，包括低钾型周期性麻痹（HypoPP）、正常钾型周期性麻痹（NormPP）、高钾型周期性麻痹、Andersen-Tawil综合征。其中，HypoPP在周期性麻痹中最常见，发病率约为1/10万［1］，分为原发性和继发性。原发性HypoPP是一种罕见的常染色体显性遗传病，由编码骨骼肌钠、钙、钾离子通道基因突变引起的，通常于10～20岁发病，临床表现为局灶性或全身性弛缓性肌无力和低钾血症（<3.5 mmol/L）［2］。大多数原发性HypoPP是由骨骼肌L型Cav1.1通道基因（CACNA1S）或骨骼肌Nav1.4通道基因（SCN4A）α亚基突变引起的。我国曾报道由编码电压门控钾离子通道的KCNJ18基因突变引起的散发性HypoPP，东莞地区还发现G116A、G119A、C167A、A745G、G576C五个新的错义突变位点［3］。其中，约60%原发性HypoPP与CACNA1S突变有关，定义为HypoPP-1型（OMIM：114208）；约20%原发性HypoPP与SCN4A突变有关，定义为HypoPP-2型；其余原发性HypoPP不存在这两个基因突变，归为HypoPP-3型［4-5］。目前，原发性HypoPP的分子遗传学机制仍不完全清楚，其诊断共识和治疗指南尚无统一意见，治疗措施主要是避免诱因和补充钾剂。本文结合文献就原发性HypoPP分子遗传学及其治疗的研究进展作一综述。

1 原发性HypoPP的分子遗传学机制

原发性HypoPP以发作性肌无力伴血钾降低、补钾后肌无力迅速缓解为特征。目前认为，HypoPP是由CACNA1S或SCN4A突变所致的氨基酸改变，致使骨骼肌L型Cav1.1通道或Nav1.4通道中电压传感器跨膜段的一个门控电荷改变而形成门控孔电流（也称ω电流），阳离子在静息状态下通过该孔渗漏，产生异常静息电位，导致肌细胞膜对神经刺激反应减弱，收缩力降低，从而引起肌无力［6］。

1.1 CACNA1S突变 CACNA1S定位于人染色体1q31-32上，全长约73 kb，包含44个外显子，编码骨骼肌细胞二氢吡啶受体敏感的L型Cav1.1通道蛋白。该通道蛋白是由5个亚基组成的寡聚蛋白，即两个高分子量多肽亚基（α1、α2）和三个较小的亚基（β、γ、δ），其中α1亚基是主要的功能单位。HypoPP-1型是由编码二氢吡啶受体α1亚基（Cav1.1α1）错义突变引起的。二氢吡啶受体是一种锚定在骨骼肌纤维管状膜上的蛋白复合物，由4个同源结构域（Ⅰ～Ⅳ）组成，每个结构域包含6个跨膜区段（S1～S6）。……