健脾益肾升阳组方对早期糖尿病肾病的影响

2021-08-23刘楠王婷婷陈沾王惠

世界中医药 2021年12期

刘楠　王婷婷　陈沾　王惠

摘要目的：探討健脾益肾升阳组方对早期糖尿病肾病（EDN）的疗效及对糖代谢、肾功能的影响。方法：选取2016年12月至2018年12月海南医学院第一附属医院收治的糖尿病肾病患者124例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组62例。对照组给予西药治疗，观察组在对照组基础上加用健脾益肾升阳组方治疗，均连续治疗8周。观察2组治疗前后肾功能、血糖代谢、血脂功能、血液流变学、炎症介质、中医症状积分的变化。结果：2组治疗后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、24 h尿微量白蛋白排泄率（UAER）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）、24 h尿蛋白定量（24 hUPQ）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、全血黏度高切、全血黏度低切、血浆黏度、纤维蛋白原、C反应蛋白（CRP）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、巨噬细胞移动抑制因子（MIF）均较治疗前下降，骨密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）较治疗前升高（均P<0.05），其中观察组优于对照组（P<0.05）。2组治疗后腰膝酸软、少气懒言、面色晦暗、食少纳呆、肢体水肿麻木较治疗前均降低（均P<0.05），且观察组优于对照组（P<0.05）。结论：健脾益肾升阳组方能保护EDN肾功能，改善糖脂代谢和炎症反应，促进微循环，改善症状，增进疗效。

关键词健脾益肾升阳;早期糖尿病肾病;糖代谢;肾功能;血液流变学;血脂功能;炎症介质;中医症状积分

Effects of Jianpi Yishen Shengyang Formula on Early Diabetic Nephropathy

LIU Nan，WANG Tingting，CHEN Zhan，WANG Hui

（Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Hainan Medical College，Haikou 570000，China）

Abstract Objective：To explore the effects of Jianpi Yishen Shengyang Formula on early diabetic nephropathy and its influence on glucose metabolism and renal function.Methods：A total of 124 patients with diabetic nephropathy were selected as the research objects and were randomly divided into a control group and an observation，with 62 cases in each group.The control group was treated with Western medicine，and the combined group was treated with Jianpi Yishen Shengyang group on the basis of Western medicine group.All of them were treated for 8 weeks.The changes of renal function，blood glucose metabolism，blood lipid function，hemorheology，inflammatory factors and traditional Chinese medicine symptom scores were observed before and after treatment.Results：1）Fasting blood glucose（FBG），2 h postprandial blood glucose（2 hPG），glycosylated hemoglobin A1c（HbA1c），total cholesterol（TC），triglycerides（TG），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），24 h urine microalbumin excretion rate（UAER），urine β2 microglobulin（β2-MG），24 h urine protein quantification（24 hUPQ），creatinine（SCr），urea nitrogen（BUN），whole blood viscosity high shear，whole blood viscosity low-cut，plasma viscosity，fibrinogen，C-reactive protein（CRP），monocyte chemoattractant protein-1（MCP-1），macrophage migration inhibitory factor（MIF） decreased compared with those before treatment，bone density lipoprotein cholesterol（HDL-C） was higher than before treatment（P<0.05），and the observation group was better than the control group（P<0.05）.2）After treatment，the 2 groups were treated with lower backs and knees，less gas and lazy speech，dull complexion，less appetite，edema and numbness of the limbs were all lower than before treatment（P<0.05），and the observation group was better than the control group（P<0.05）.Conclusion：Jianpi Yishen Shengyang Formula can protect renal function of EDN，improve glucose and lipid metabolism and inflammatory reaction，promote microcirculation，improve symptoms and enhance curative effects.

Keywords Jianpi Yishen Shengyang; Early diabetic nephropathy; Glucose metabolism; Renal function; Hemorheology; Blood lipid function; Inflammatory factor; Traditional Chinese medicine symptom integral

中图分类号：R289.5;R587.2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.022

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病全身微血管病变的肾脏表现，是糖尿病肾病严重并发症之一，是一种以肾脏肥大、弥漫性肾小球基底膜增厚，系膜区细胞外基质成分进行性合成增加为主要特征的肾小球硬化症。其发病机制包括高血糖、高血脂诱导各种血管活性物质，生长因子、细胞介质、化学趋化因子等因素[1]。在1型糖尿病中发病率为30%～40%，2型糖尿病中为15%～20%[2]。DN早期能控制，一旦进入临床期，肾功能将不可遏制的进行性下降，严重危害患者生命和健康。西医在治疗上以控制血糖、降压降脂、改善微循环等措施外，目前尚无特异性方法。而中医药干预早期糖尿病肾病（EDN）能改善症状，保护肾功能，延缓和阻止肾脏损害进行性加重，提高患者生命质量，且不良反应相对较低。故寻找行之有效的中医药治法，深入研究其治疗机制，对EDN的治疗具有重要价值。

中医认为，EDN属于中医“消渴”“消渴肾病”范畴，其主要病机为阴津亏耗，燥热偏盛，消渴病日久则阴津亏耗无以载气致使气耗气散，燥热伤阴耗气致使气阴两虚，迁延日久则气阴匮乏，脏腑虚衰等，其病变责为脾肾，肾为先天之本，脾为后天之本，互根互用，脾虚不能运化水湿，肾虚蒸腾气化不利，开阖失司，水湿内停，溢于肌肤，发为水肿，病久则阴损及阳，阴阳俱虚，故在治疗上以健脾益肾升阳为治则[3]。本研究采用健脾益肾升阳组方治疗EDN取得较好效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年12月至2018年12月在海南医学院第一附属医院收治的糖尿病肾病患者124例为研究对象，按入组先后顺序平均分为观察组和对照组，每组62例。对照組中男36例，女26例;年龄58～67岁，平均年龄（62.45±3.61）岁;病程5～8.5年，平均病程（7.51±1.24）年;中医症状积分21～32分，平均中医症状积分（25.64±5.71）分;并发症：周围神经病变19例，视网膜病变11例，高血压8例，冠心病5例;空腹血糖（FBG）为7～12.5 mmol/L，平均FBG（9.35±1.47）mmol/L;糖化血红蛋白（HbA1c）7%～11.5%，平均HbA1c（9.11±1.12）%。观察组中男37例，女25例;年龄56～68岁，平均年龄（62.47±3.63）岁;病程5.2～8.6年，平均病程（7.53±1.22）年;中医症状积分19～33分，平均中医症状积分（25.62±5.73）分;并发症：周围神经病变20例，视网膜病变10例，高血压7例、冠心病6例;FBG7.1～11.9 mmol/L，平均FBG（9.36±1.45）mmol/L;HbA1c7.1%～11.8%，平均HbA1c（9.12±1.13）%。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准（伦理审批号：2016年第19号）。

1.2 诊断标准西医诊断标准参考《当代肾脏病学》制定[4]。有确切2型糖尿病病史，半年内尿检查连续2次尿蛋白排泄率稳定为30～300 mg/24 h，且排除原发性高血压、泌尿系感染等引起尿白蛋白增加者。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》制定[5]。辨证为消渴肾病，证型为脾肾阳虚证。主症为神疲乏力、畏寒肢冷、口干口渴，腰膝酸软、肢体麻木或疼痛，次症为夜尿频多，便溏、水肿，舌淡紫，苔白腻，脉细臣无力。

1.3 纳入标准 1）年龄40～75岁的患者;2）符合上述1.2中医和西医诊断标准，病史资料完整的患者;3）均为早期DN，签署知情同意书的患者;4）受试前4周未接受任何药物治疗的患者。

1.4 排除标准 1）近1个月内合并糖尿病酮症酸中毒、糖尿病低血糖昏迷的患者;2）1型糖尿病或妊娠糖尿病的患者;3）合并心血管、肝肾和造血系统等严重原发性疾病的患者;5）精神异常不能沟通，或有特殊情况的患者。

1.5 脱落与剔除标准 1）纳入后不符合纳入标准，为剔除病例;2）依从性差，未按规定服药，无法判断疗效，或资料不全影响疗效的患者;3）发生严重不良事件或并发症，自动退出的患者。

1.6 治疗方法 2组患者均予以糖尿病健康宣教，予以糖尿病饮食，采用低盐低优质蛋白质饮食方法，食盐摄入量≤6 g，优质蛋白摄入量为0.8 g/（kg·d），根据血糖水平选择降糖药物，如采用阿卡波糖片、瑞格列奈片等，或皮下注射胰岛素控制血糖。对照组加用氯沙坦钾片（杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20130148），规格50 mg，50 mg/次，1次/d，口服。观察组在对照组治疗基础上加用健脾益肾升阳组方中药汤剂治疗。药物组成有黄芪30 g、党参10 g、白术10 g、淮山药15 g、山萸肉15 g、熟地黄10 g、丹参10 g、怀牛膝10 g、赤芍10 g、升麻10 g。另外随症加减，如阴虚口渴加麦冬、山茱萸各10 g;小便不利、水肿加猪苓、大腹皮各10 g;肺热加天花粉、知母各10 g。以上药物水煎取，取汁400 mL，分早晚2次服完，每日1剂，连续服用8周。中药由本院中药房提供。

1.7 观察指标 1）观察并比较2组患者治疗前后肾功能指标。空腹抽取静脉血，3 000 r/min离心5 min，离心半径15 cm，置于-20 ℃冰箱中保存，采用酶联免疫吸附试验法检测血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）。留取中段尿，采用放射免疫分析法检测24 h尿微量白蛋白排泄率（UAER）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）、24 h尿蛋白定量（24 hUPQ），试剂均由上海搏谷生物科技有限公司提供。2）观察并比较2组患者治疗前后糖脂代谢指标。空腹抽取静脉血，3 000 r/min离心5 min，离心半径15 cm，置于-20 ℃冰箱中保存，采用酶联免疫吸附试验法检测空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），试剂均由武汉德士物有限公司提供[6]。3）观察并比较2组患者治疗前后血液流变学指标。空腹抽取静脉血，3 000 r/min离心5 min，离心半径15 cm，置于-20 ℃冰箱中保存，采用流式细胞仪检测全血黏度（包括高切、低切）、血浆黏度、纤维蛋白原[7]。4）观察并比较2组患者治疗前后C反应蛋白（CRP）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、巨噬细胞移动抑制因子（MIF）等指标。空腹抽取静脉血，3 000 r/min离心5 min，离心半径15 cm，置于-20 ℃冰箱中保存，采用酶联免疫吸附试验法检测[7]。5）观察并比较2组者治疗前后中医症状积分，中医症状积分包括有腰膝酸软、少气懒言、面色晦暗、食少纳呆、肢体水肿麻木[8]，根据临床症状轻重分别计为0分、2分、4分、6分，分数越高则症状越重[8]。

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0统计软对研究数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后糖脂代谢指标比较 2组患者治疗前糖脂代谢各指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。2组患者治疗完成后FBG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C均较治疗前显著下降，HDL-C较治疗前显著升高，差异均有统计学意义（均P<0.05），且观察组优于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者治疗前后肾功能指标比较 2组患者治疗前肾功能各项指标比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗完成后，2组患者UAER、β2-MG、24 hUPQ、SCr、BUN均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义（均P<0.05），且观察组优于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者治疗前后血液流变学比较 2组患者治疗前血液流变学各项指标比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗后，2组患者全血黏度高切、全血黏度低切、血浆黏度、纤维蛋白原较治疗前均显著降低，差异均有统计学意义（均P<0.05），观察组优于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者治疗前后炎症指标比较治疗前，2组患者各项炎症指标比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗后，2组患者CRP、MCP-1、MIF较治疗前均显著降低，差异均有统计学意义（均P<0.05），观察组优于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者治疗前后中医症状积分比较 2组患者治疗前各项中医正装积分比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗后，2组患者腰膝酸软、少气懒言、面色晦暗、食少纳呆、肢体水肿麻木等症状积分较治疗前均显著降低，差异均有统计学意义（均P<0.05），且观察组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

中医认为，EDN多因消渴病日久迁延所致，病久失治或治不得法，加上先天禀赋不足，后天饮食不节所致，导致脾胃虚损。脾虚清阳不升、运化失司，不能升清，造成水湿潴留，精微下泄。久病脾虚和肾，肾虚则固涩功能失常，封藏失司，精微不固。EDN主要特征为尿微量清蛋白升高，而蛋白属于中医中精微物质，在脾生化，归肾封藏，脾生化功能依赖肾阳鼓舞，故临床上出现尿中微量白蛋白排泄增加，这是脾肾阳虚结果，脾肾又为后天之本，互根互用，脾虚致肾损，又“邪之所凑、其气必虛”。脾肾虚损，精微外泄，肾络空虚，则痰浊、水湿等病邪滋生留滞损伤肾络，最终形成EDN[9]。另外，“久病入络”，络脉易郁易滞，一旦经脏久病，伤及气血，血伤入络，均影响络中血、津、气正常流注输布，产生气滞、津凝等，故在治疗上宜健脾温肾、升阳通络。

在本组方中，黄芪为君药，黄芪味甘性温，具有补气升阳、生血行滞、利湿退肿、生津止渴、益气补虚损，为补中益气之要药，记载称该药物“补五脏诸虚不足，补肾脏之气，是上中下内外三焦之药”[10]。臣药有白术、淮山药、山萸肉、熟地黄。白术味甘苦，益气健脾、燥湿利水;淮山药归脾肾经，能益肾气、健脾胃，可补肺肾之气，又能固精，为治消之要药。山萸肉酸涩，具有补益肝肾、收敛固涩，于补益中封藏，为平补阴阳之要药[11]。熟地黄补血滋阴、益精填髓，主治腰膝酸软等。以党参、丹参、怀牛膝、赤芍、升麻为佐使药。丹参能活血化瘀通络，牛膝味甘苦酸，能补肝肾、利水活血、引火下行、补益肝肾、强筋骨，能祛瘀利湿引火下行[12]。党参、升麻补气升阳而不助火，利水消肿，气旺则血旺，赤芍通络功效好。全方健脾补肾、升阳通络、调畅枢机。

从现代药理学上看，黄芪多糖、皂苷能促进蛋白合成，提高血浆白蛋白水平，调节脂质代谢，促进水钠排泄，改善血液高凝状态，降低尿蛋白排泄，减轻肾损害，保护肾功能[13]。黄芪多糖能增加肾组织胰岛素受体表达，改善胰岛素受体信号传导，降低血糖[14]。白术具有免疫调节、抗氧化、降血糖作用，抑制糖尿病大鼠胰腺萎缩，改善胰岛B细胞功能;淮山药能抗氧化、降糖降脂，对肾缺血再灌注损伤有保护作用，能免疫调节和抗突变作用，促进受损肾小管再生修复和重建，保护肾功能;山萸肉苷类、有机酸类、鞣质类有胰岛素样作用，可抑制脂质过氧化、抑制蛋白质非酶糖基化[15];熟地黄能抑制血小板聚集、改善微循环、抗氧化和清除氧自由基作用;丹参、党参、升麻能抑制血小板、促进纤溶，降低血液黏度，促进蛋白质合成，降低血脂水平;牛膝能降低血小板聚集，改善纤维蛋白原和血糖水平[16]。

EDN病程中脂质或沉积在肾小球基底膜，引起肾小球损伤，EDN脂质代谢紊乱以TG升高为主伴LDL-C升高而HDL-C下降，故降低TG，提高HDL-C是关键[7]。EDN是一个慢性病变过程，早期会出现间歇性微量蛋白尿，这也是EDN最主要临床表现，而尿白蛋白排泄和DN紧密相关[18]。

CRP是EDN炎症反应最主要炎症标志物，其和DN尿蛋白排泄率正相关，胰岛素治疗可降低CRP水平。MCP-1可引起巨噬细胞聚集、活化，释放各种炎症介质和生长因子，促进细胞外基质增多，加速肾小球硬化和肾损害[19]。MIF能抑制巨噬细胞游走移动，吸引巨噬细胞在炎症局部浸润、聚集，促进巨噬细胞增殖和刺激巨噬细胞分泌多种细胞因子，促进炎症和自体免疫性疾病发生[20]。

综上所述，健脾益肾升阳组方治疗EDN，可明显改善患者肾功能，显著降低血糖和血脂水平，有效抑制炎症介质，明显改善血液流变学和临床症状，故疗效显著。

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