郭玉莹 田红旗

北京协和医学院 中国医学科学院放射医学研究所 天津市放射医学与分子核医学重点实验室，天津 300192

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）级联反应调控重要的细胞过程包括基因表达、细胞增殖及细胞运动[1]。丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）是选择性磷酸化靶蛋白上丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基的双特异性蛋白激酶，位于MAPK 蛋白上游。其已经成为一个关键的抗癌靶点，因为抑制这种酶可以阻止细胞增殖和诱导细胞凋亡[2-3]。Ⅰ期临床试验主要是探索不同给药方案下的剂量限制性毒性（dose limited toxicity，DLT）、最大耐受剂量（maximum-tolerated dose，MTD），评估药物的安全性和有效性，并推荐下一步研究的给药方案，对药物的耐受性、药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）进行初步研究。黄慧瑶等[4]对中国肿瘤药物临床试验统计分析中显示，Ⅰ期临床试验在临床试验中占比最多（53.8%）。同时Ⅰ期临床试验风险大、致死率高，若给药方案不合理则有可能导致后期整个临床试验的失败[5-6]。本文总结了上市MEK 抑制剂（曲美替尼、考比替尼、比美替尼和司美替尼）Ⅰ期临床试验的重要数据，希望能够对其他新型MEK 抑制剂提供一些借鉴。

1 曲美替尼

曲美替尼是首个被批准上市的MEK 抑制剂（图1）。其首次Ⅰ临床试验在美国开展（NCT00687622），该研究是建立在强大的体外、异种移植模型数据和肿瘤患者基因突变类型的基础上[7]。试验共招募了206 例原发肿瘤患者，研究团队采用加速滴定方案设计确定MTD。虽然在4 mg 的给药剂量下所报告的不良反应没有达到MTD 的标准，但是考虑到不良反应事件的早发性研究团队将每天口服3 mg 曲美替尼定为MTD。……