吴世亮，孙海波，尹妍妍，李洪云，王 青，王立飞

(山东交通学院理学院，济南 250357)

1 引 言

组蛋白乙酰化主要由所谓的“书写者”，“阅读者”和“擦除者”进行调节，bromodomain结构域(Bromodomain，BRD)是组蛋白乙酰化的“阅读者”[1].迄今为止，人类已识别出61种BRDS蛋白结构域，由约140个氨基酸残基组成.这些结构域存在于46种不同的蛋白质中，并分为8个不同的家族[2，3].BRD具有高度保守的折叠模式，主要由四个反向平行的α-螺旋(αA，αB，αC，αZ)和两个柔性环(ZA环和BC环)构成[4，5].Bromodomain结构域和末端结构域(bromodomain and extra-terminal domain，BET)家族是八个主要BRD家族的重要组成部分，包含BRD2，BRD3，BRD4和BRDT[6]四个成员.

BRD4是BET家族中重要的功能蛋白.研究表明，BRD4通过招募正向转录延长因子b(positive transcriptional elongation factor b，P-TEFb)调节靶基因的表达，在调节细胞基因转录、细胞周期、炎症等生物过程中发挥重要作用[7-10].实际上，肺癌、乳腺癌和肝癌等各种恶性肿瘤的发生和发展与BRD4的表达失调或功能异常密切相关[11-13].此外，BRD4对急性骨髓性白血病细胞的分化诱导产生重要影响[14].因此，BRD4已成为用于临床治疗各种恶性肿瘤、急性骨髓性白血病、炎性疾病等药物设计的重要靶点之一.

自2010年首次公开了有效的BET家族抑制剂JQ1以来[4]，许多针对BET家族特别是靶向BRD4的小分子抑制剂被广泛报道，如IBET151[15]，I-BET762[16]和RVX-208[17-18]等，这些抑制剂可以诱导细胞周期停滞和凋亡，并抑制肿瘤的侵袭和转移.然而，抑制剂与BRD4蛋白的结合方式以及蛋白构象变化的细节仍然不足，这限制了针对BRD4的有效抑制剂的设计与开发.因此，进一步从原子层次了解抑制剂和BRD4的结合机制变得至关重要.

随着……