邓宇 周伟

摘 要 目的：优化阿加曲班的合成工艺。方法：以市场易购得的苯胺为物料，经酰化，成环，还原，氯磺酰化进行制备，合成抗血栓药物阿加曲班的重要片段3-甲基喹啉-8-磺酰氯（片段1）。采用汇聚式的连接方式，选择以NG-硝基-L-精氨酸（片段2）为原料，经与片段1缩合，再与（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（片段3）缩合、水解、还原四步反应，制备阿加曲班。结果：片段1的收率由44%提高至70%；片段1和片段2对接后，再与片段3对接的收率由82.2%提高至94.6%。结论：改进的工艺便于操作，可降低生产成本。

关键词 抗血栓药 阿加曲班 合成

中图分类号：O623.73 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）13-0069-04

Synthesis of the antithrombotic drug argatroban

DENG Yu， ZHOU Wei

（Central Research Institute of Shanghai Pharmaceutical Group Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To optimize the synthetic process of argatroban. Methods： An important fragment of the antithrombotic drug a rgatroban， 3-methylquinoline-8-sulfonyl chloride （fragment 1）， was synthesized from aniline readily available in the market by acylation， cyclization， reduction and chlorosulfonylation. Argatroban was prepared from NG-nitro-Larginine （fragment 2） by condensation first with fragment 1， then with （2R， 4R）-4-methyl-2-piperidine ethyl formate （fragment 3）， hydrolysis and reduction in a convergent linkage way. Results： The yield of fragment 1 was increased from 44% to 70%. After the docking of fragment 1 and fragment 2， the yield of the docking with fragment 3 was increased from 82.2% to 94.6%. Conclusion： The improved process is easy to be operated and its production cost can be reduced.

KEy WORDS antithrombotic drug； argatroban； synthesis

血液系统疾病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和埂塞而引发机能障碍的各种疾病[1-5]。阿加曲班是精氨酸的衍生物，化学名（2R， 4R）-4-甲基-1-[N-[（3-甲基-1， 2， 3， 4-四氢-8-喹啉基）磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，为日本田边三菱化学研究所首次合成的低分子药物。阿加曲班与凝血酶的催化活性位点（包括丝氨酸-组氨酸-精氨酸结构）结合，灭活凝血酶[6]。该药于1990年首先在日本上市，被批准治疗外周血栓病和急性脑卒中，并于2000年和2002年先后在美国和中国上市。

目前，文献报道的阿加曲班有3条合成路线：①以化合物NG-硝基-L-精氨酸为起始物料，经缩合，脱叔丁氧羰基，缩合，水解，还原得到阿加曲班，总收率为58.4%[7]。工艺复杂，操作过程需要在氮气保护下进行，且使用剧毒试剂氯甲酸异丁酯，不适合工业化生产。②依然使用化合物NG-硝基-L-精氨酸为起始物料，经缩合，分离，脱Boc，缩合，还原得到阿加曲班，是①路线的改进，总收率为13.0%[8]。……