许丹

(吉林大学第一医院中医睡眠门诊，长春，130021)

Pitolisant于2016年3月通过欧洲药品评审局(EMA)批准，同年第三季度Pitolisant片剂在英国和法国上市，用于治疗伴或不伴猝倒的成人发作性睡病[1]。2019年8月美国FDA批出Wakix(Pitolisant)用于治疗发作性睡病成年患者的白天过度嗜睡(Excessive Daytime Sleepiness，EDS)[2]。Pitolisant(Wakix)作为一种新分子实体选择性组胺3受体拮抗剂/反向激动剂，不仅被应用在发作性睡病上，还被延伸到缓解阻塞性睡眠呼吸障碍[3](Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndrome，OSA)患者白天嗜睡及部分光敏感型癫痫[4]。另外，尚有文献证实其在可卡因[5]、甲基苯丙胺[6]诱导的中脑缘多巴胺系统成瘾性大鼠实验中有明显的阻断作用。

1 Pitolisant的药物化学特点

Pitolisant是Bioproject公司研发的组胺H3受体选择性拮抗剂/反向激动剂，通过阻断组胺自身受体增强脑部组胺能神经元的活性，增加脑中乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺的释放，从而调节睡眠与觉醒。Pitolisant(中文通用名替洛利生)，化学名为1-(3-(3-(4-氯苯基)丙氧基)丙基)-哌啶，其英文名为1-(3-(3-(4-chlorophenyl) propoxy) propyl)-piperidine，其化学结构式见图1。以1-哌啶丙醇和3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯，或丙二酸二乙酯、对氯氯苄、氯丙酸甲酯和哌啶为起始原料合成Pitolisant，都具有一定局限性，2014年瑞阳制药有限公司的胡清文等以3-(4-氯苯基)丙醇、哌啶和1,3-二溴丙烷为起始原料，在碱性化合物NaH催化下于THF中与化合物经O-烃化反应得到Pitolisant，并与氯化氢气体在乙酸乙酯中成盐得到Pitolisant盐酸盐。避免了潜在的基因毒性和相转移催化剂毒性，Pitolisant最终收率为85.8%。该路线原料易得、反应条件温和、合成工艺步骤少、总体收率高，具有较好的工业化前景[1]。……