王振，徐伟，贺国华，胡珏，冯铁桥，童洋萍，徐桂兰，肖慧，易海波，宋治

静脉溶栓是目前最为有效的治疗急性脑梗死的措施之一[1-2]。出血转化（hemorrhagic transformation，HT）是静脉溶栓后虽不常见但严重的并发症[3]。多数出血转化位于梗死灶内，但也可发生于梗死灶之外的部位，称为远隔部位脑出血（remote parenchymal hemorrhage，rPH）。国外文献报道rPH的发生率略低于梗死灶内出血，为1.3%～3.7%[4]，国内相关研究较少[5]。本研究回顾性分析近年来本中心静脉溶栓后发生出血转化的病例，探讨其中发生rPH患者的临床、影像学特征及预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年1月-2020年4月长沙市中心医院连续注册登记的接受静脉溶栓的急性脑梗死患者。静脉溶栓方法参考《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》[1]。阿替普酶的剂量根据溶栓医师的判断选择0.9 mg/kg或0.6 mg/kg。

纳入标准：①年龄＞18岁；②符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》[1]中急性脑梗死的诊断标准；③在症状出现4.5 h内开始溶栓治疗。排除标准：①接受桥接血管内治疗；②溶栓后48 h内未复查头部CT或MRI；③接受尿激酶溶栓治疗。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集下列资料：①人口学变量：年龄、性别。②脑血管危险因素：高血压、血脂异常、糖尿病、心房颤动、吸烟、既往脑梗死或TIA、缺血性心脏病、颈动脉狭窄、抗血小板或抗凝药物使用史。③临床特征：基线NIHSS评分、发病到溶栓时间、溶栓至恶化时间、溶栓前血压。④实验室检查资料：溶栓前随机血糖、血小板计数、凝血常规（包括纤维蛋白原）以及溶栓后24 h内复查的凝血常规。⑤影像学资料：溶栓前CT平扫上有无陈旧性缺血性病灶，溶栓后复查CT所示的出血部位、出血量、是否为多灶性出血，溶栓后MRI所示的脑白质疏松程度。脑白质疏松程度评估方法如下：根据FLAIR序列显示的高信号，选择Fazekas量表[6]分别对脑室旁及深部白质进行评分，并将两者分数相加，0～2分定义为无脑白质疏松或轻度脑白质疏松，3～6分定义为中重度脑白质疏松。⑥TOAST病因分型、牛津郡社区卒中研究（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）分型。⑦治疗方案：发生出血转化后有无停用抗血小板聚集药物、有无手术治疗以及其他特殊治疗。⑧预后情况：在发病90 d通过电话或面对面门诊随访，采用mRS评估患者功能预后情况，mRS＜2分为预后良好，mRS≥2分为预后不良，6分为死亡。

1.2.2 出血转化的定义及分型 出血转化的定义：脑梗死发生后静脉溶栓前头颅CT未发现出血，而溶栓后48 h内复查头颅CT或MRI时发现有颅内出血。

出血转化分型采用Heidelberg分型[7-8]，根据出血性梗死（hemorrhage infarct，HI）、脑实质血肿（parenchymal hematoma，PH）和不同部位出血，具体分为：1a：HI-1型，沿梗死灶边缘小点状出血，无占位效应；1b：HI-2型，梗死灶内片状无占位效应出血或多个融合的点状出血，无占位效应；1c：PH-1型，血肿＜梗死面积的30%，并有轻微占位效应的出血；2：血肿超过梗死面积的30%，有明显占位效应；3a：远离脑梗死区域（远隔部位）的脑实质出血；3b：脑室内出血；3c：蛛网膜下腔出血；3d：硬膜下出血。

远隔部位脑实质出血[7]的定义：静脉溶栓后在无可视化缺血性损伤的脑实质内出现单个或多个远离本次缺血性卒中责任病灶的出血性病变。rPH进一步分为rPH-1型和rPH-2型[9]，rPH-1型指远离实际梗死部位的小型或中型血凝块，可存在轻度占位效应；rPH-2型指远离实际梗死部位的大型、融合性、致密血凝块，可存在明显占位效应。根据出血位置不同，rPH分为脑叶出血和深部出血[10]，前者是指选择性累及大脑皮质、皮质下白质或二者并存，后者指位于基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体、深部或脑室旁白质、脑干和小脑的出血。

症状性出血转化[7]的定义为新发的颅内出血，并伴有以下任何一种情况：①NIHSS评分增加＞4分；②NIHSS评分量表中条目1评分（即意识评分）增加＞2分；③症状恶化导致需气管插管、去骨瓣减压手术或脑室外引流等。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件对资料采用描述性统计分析。对于计量资料，符合正态分布采用表示，非正态分布采用M（P25～P75）表示。计数资料采用例数（%）表示。

2 结果

2.1 研究人群特征及出血转化各亚型的分布情况 本中心在2016年1月-2020年4月共有453例急性脑梗死患者接受了静脉溶栓治疗，排除67例接受桥接血管内治疗，5例48 h内未复查头部CT或MRI，5例采用尿激酶溶栓，最终纳入376例患者。其中男性238例（63.3%），平均年龄为65.0±13.2岁。溶栓前NIHSS评分的中位数为6（3～12）分，发病到静脉溶栓时间的中位数为152（112～203.5）min。

共有31例（8.2%）患者发生出血转化，出血转化各亚型的频数分布见图1，共有10例患者发生远隔部位脑出血，在所有静脉溶栓患者rPH的发生率为2.7%（10/376），rPH占全部出血转化的32.3%（10/31）。

图1 静脉溶栓后发生出血转化各亚型的频数分布图

2.2 远隔部位出血患者的临床特征及预后 10例发生rPH患者的详细资料见表1，典型病例见图2～图4，其中男性9例，女性1例，平均年龄69.5±8.6岁，溶栓前NIHSS评分中位数为4.5（3～9）分，发病到静脉溶栓时间的中位数为212（177～229）min。7例为前循环梗死，3例为后循环梗死。TOAST病因分型：4例为大动脉粥样硬化型，4例为小动脉闭塞型，2例为原因不明型。

表1 10例静脉溶栓后发生远隔部位脑出血患者的临床特征及预后

图2 发生远隔部位出血的病例2溶栓前后相关影像检查

图3 发生远隔部位出血的病例3溶栓后相关影像检查

图4 发生远隔部位出血的病例10溶栓后相关影像检查

脑血管危险因素：4例伴有高血压，3例有高脂血症，1例伴有糖尿病，2例伴有冠心病，9例有吸烟嗜好，2例有卒中病史，4例有规律服用抗血小板药物史。此外，有2例患者伴有出血灶对侧颈内动脉起始部重度狭窄。

实验室检查和影像特征：溶栓前血小板计数、随机血糖、凝血常规均正常。溶栓后24 h内有6例患者复查凝血常规，其中有2例患者纤维蛋白原浓度明显下降（分别降至0.5 g/L和0.3 g/L）。6例患者溶栓前CT平扫上有陈旧性梗死病灶。8例患者溶栓后行MRI检查，其中有5例患者FLAIR序列提示有中重度脑白质疏松，Fazekas评分分别为3、4、4、5、5分。

出血部位：10例rPH患者，8例位于脑叶，其中单纯枕叶出血3例，单纯额叶出血2例，出血累及多个脑叶3例，其中有2例合并蛛网膜下腔出血，1例出血破入侧脑室；另外2例rPH为深部出血，其中1例位于基底节，1例位于外囊区。4例患者为多灶性远隔部位脑出血。2例为rPH-2型，为症状性出血转化，分别发生在溶栓后2小时8分和6小时20分，其余8例为rPH-1型，为无症状性出血转化。

出血量：出血量＜5 mL者6例，6～10 mL者2例，＞10 mL者2例。

治疗：4例患者没有调整治疗方案，按常规缺血性卒中静脉溶栓后方案治疗；4例患者暂停使用抗血小板药物；2例患者出血量较大，家属拒绝手术，予以脱水降颅压治疗，没有使用抗血小板药物。

预后：8例rPH-1型患者中有6例（60.0%）90 d功能预后良好，另外2例（20.0%）rPH-1型也为无症状性出血转化，因脑梗死导致的神经功能缺损重（基线NIHSS评分分别为12和9分），90 d功能预后不良（mRS分别为4和3分）。2例（20.0%）rPH-2型患者均死亡。

3 讨论

在静脉溶栓后出血转化各亚型分布中，远隔部位脑出血的发生率略低于梗死灶内出血，约占所有出血转化的1/3[9]。既往研究从美国国立神经疾病和卒中研究院急性卒中静脉溶栓试验（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）[11]、欧洲协作性急性卒中溶栓试验（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）Ⅰ/Ⅱ[12]、欧洲卒中静脉溶栓安全实施的监测研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）[13]到最近Drelon等[14]的研究报道，rPH的发生率从1.3%～3.7%不等。本研究显示HT的发生率为8.2%，rPH的发生率为2.7%，占全部HT的32.3%，与既往文献报道基本一致。

rPH发生在缺血责任病灶以外，因此推测rPH的发病机制、危险因素与梗死灶内出血不同。Drelon等[14]在41个rPH病灶中，发现有17个（41%）病灶发生在先前存在的脑部病变内（6个脑微出血、6个陈旧性梗死和1个近期脑梗死、4个脑白质高信号区域），因此认为rPH主要发生在先前存在的脑部病变中。Curtze等[15]和Chen等[16]均发现脑白质疏松越严重，发生rPH的风险越高。本研究中，6例（6/10）患者溶栓前CT上可见陈旧性脑梗死灶，5例（5/8）患者磁共振FLAIR序列提示有中重度脑白质疏松，与文献报道基本一致。以上研究提示，先前存在的脑部病变如脑白质高信号、脑淀粉样血管病、脑微出血、近期无症状脑梗死等都是发生rPH的影像学方面危险因素。另外，本组病例中有2例患者溶栓后血纤维蛋白原浓度明显下降，分别降至0.5 g/L和0.3 g/L，降低幅度达到89.3%和95.1%。Vandelli等[17]监测104例急性缺血性卒中静脉溶栓治疗后2 h纤维蛋白原水平，发现低纤维蛋白原组[＜2 g/L和（或）下降幅度≥25%]患者出血转化率（包括远隔部位脑出血和梗死灶内出血）显著高于正常纤维蛋白原组（43.9%vs9.5%，P＜0.01）。因此静脉溶栓治疗后有必要早期评估血纤维蛋白原水平，可有助于识别高出血风险患者。本组病例中还有2例患者在责任病灶侧伴有重度颈动脉狭窄，但溶栓后却在对侧出现出血转化，关于此方面文献未见相关报道，具体机制不明，推测由于病灶侧颈动脉重度狭窄、脑灌注不足、对侧脑血流量代偿性增多及阿替普酶在对侧大脑分布相对增多所致。

既往文献报道的rPH多发生在中、重度卒中患者，基线NIHSS评分较高。国外文献报道显示发生rPH患者的基线NIHSS评分中位数在12～17分不等[14，18-19]；国内Chen等[16]报道17例发生rPH患者的基线NIHSS评分为14（7～16.5）分。本组发生rPH患者基线NIHSS评分为4.5（3～9）分，比既往文献报道的低，提示rPH的发生机制可能与梗死灶内出血不同，与脑梗死的严重程度不一定呈正相关，即使是中度或轻型卒中患者溶栓后也可能发生rPH。本组发生rPH患者中7例使用标准剂量（0.9 mg/kg）的阿替普酶，但有3例患者即使使用小剂量（0.6 mg/kg）阿替普酶也发生了rPH，可见影响出血转化的因素是多方面的。

本组10例rPH患者中，男性患者和吸烟者比例高，与既往文献[4，18-19]报道的并不一致，可能与不同卒中中心的病例来源不同有关。

本组rPH患者的出血部位主要位于脑叶（8/10），脑深部出血仅有2例，与文献报道的基本一致[18]。Prats-Sanchez等[10]研究发现静脉溶栓后脑叶rPH与脑深部rPH可能具有不同的发病机制，脑叶rPH与淀粉样蛋白沉积的影像标志物（脑微出血、严重脑白质疏松）有关；而脑深部rPH与溶栓后24 h内的高血压有关。

文献报道rPH转归较差，常伴有早期神经功能恶化。Martinez-hernandez等[19]总结了7例rPH患者，5例为症状性脑出血，所有患者3个月时均预后不良（mRS≥2分），其中4例死亡；Gao等[18]分析9例静脉溶栓后rPH患者，2例为症状性脑出血，这两例均死亡。国内周金方等[5]报道6例症状性rPH，3例死亡，1例呈植物状态，所有患者mRS评分≥2分。本研究10例rPH患者中，2例为症状性脑出血，这两例均死亡，均为rPH-2型。但本研究中8例rPH-1型患者，预后相对较好，均为无症状性出血转化，其中有6例90 d功能预后良好，仅有2例患者因脑梗死导致的神经功能缺失重，功能预后不良。

本研究有一些局限性：本研究为单中心回顾性观察性研究，因rPH的发生率低，使得本研究rPH患者的样本量相对较小，不能对各相关因素以及rPH对临床预后的影响进行统计推断分析，因此本研究的结论还需要进一步扩大样本、采用多中心研究去证实。

综上所述，rPH是急性缺血性卒中静脉溶栓后一种不常见的并发症，发病机制及危险因素可能与梗死灶内出血不同，多位于脑叶，rPH-2型患者转归差，病死率高。对于先前存在脑部病变的患者更易发生出血转化，包括远隔部位脑出血，因此，临床行静脉溶栓治疗时，应早期识别出血风险高危患者，平衡好溶栓获益和风险，以使患者获得更佳的临床预后。

【点睛】远隔部位脑出血（rPH）是急性脑梗死患者静脉溶栓后一种少见的并发症，常易发生于先前存在脑部病变的患者；rPH的发病机制及危险因素可能与梗死灶内出血不同，多位于脑叶；rPH-2型患者临床预后较差。