于逢春，祁艳艳，张敬，高兵，王雪红，赵凤丽，王素丽，方之勇，乔淑冬，毕齐

轻型缺血性卒中和TIA是常见的卒中类型，国内每年新发卒中300余万例，约30%属于轻型缺血性卒中或TIA[1-6]。轻型缺血性卒中和TIA不仅发病率高，而且具有较高的复发风险，因此二级预防极为重要[6-9]。阿司匹林在卒中二级预防中具有重要作用，被各国指南广泛推荐，但其出血风险及相关不良反应也备受关注[10-12]。研究显示，高龄、女性、低体重、伴有胃肠疾病等患者应用阿司匹林后出血风险及胃肠不良反应明显增加[13-17]。一项纳入了13项随机对照研究的meta分析显示，与安慰剂组比较，非症状性心血管病患者应用低剂量阿司匹林（81～100 mg）后颅内出血风险增高，其中亚裔或低体重指数人群的颅内出血风险增高更显著[18]。本研究旨在对比不同剂量阿司匹林（50 mgvs100 mg）在轻型卒中和TIA二级预防中的有效性及安全性，以期为低剂量阿司匹林临床应用提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性、多中心、随机、开放、平行对照、非劣效性设计，2018年1月-2019年12月在国内21家分中心连续纳入符合入排标准的病例。

纳入标准：①非心源性轻型卒中和TIA患者，其中TIA患者ABCD2评分≥4分，轻型卒中患者NIHSS评分≤3分；②21 d≤入组时病程≤90 d；③此次发病前mRS评分≤1分；④年龄≥45岁；⑤患者及家属同意参与研究并签署知情同意书。

排除标准：①阿司匹林过敏或禁忌；②有明确的出血风险如糜烂性胃炎、消化性溃疡等，或有消化道、颅内出血史等；③各种原因需联合其他抗血小板或抗凝治疗，如支架术后、心房颤动、下肢静脉血栓、冠状动脉狭窄＞50%、颅内外血管狭窄＞75%等；④预计不能持续使用抗血小板药物12个月者；⑤严重心脏、肾脏或肝脏疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤等；⑥近3个月内参加其他药物临床试验者；⑦服用其他非甾体类抗炎药或激素者；⑧入组时血小板计数超出正常值范围者；⑨研究者判定不适合参加本研究者。

本研究经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会审查通过。

1.2 分组及治疗方法 利用SAS 9.4统计软件产生的随机编码数字表，将入组患者随机分为试验组和对照组，试验组每晚口服阿司匹林肠溶缓释片（每片50 mg，山东新华制药股份有限公司）50 mg，共持续52周；对照组每晚口服阿司匹林肠溶片（每片100 mg，拜耳医药保健有限公司）100 mg，共持续52周。

1.3 数据收集及随访 收集患者入组时的基线资料，包括年龄、性别等人口学信息；入院时BMI、收缩压、舒张压等体检指标；既往冠心病、慢性阻塞性肺疾病、高血压、糖尿病、高脂血症病史及吸烟情况等血管危险因素；卒中类型（轻型卒中或TIA）、病程、轻型卒中患者入院时NIHSS、TIA患者ABCD2评分等临床指标。本研究中吸烟定义：截至入组前有规律性或不规律性吸烟史且未戒烟。

随访时长为52周，分别于基线（入组时）、治疗后12周、24周、52周4个访视时间点进行门诊访视。若遇特殊情况（如新型冠状病毒疫情管控），进行电话访视或上门访视。

如受试者完成方案规定的治疗及治疗期检查和评分，并完成治疗访视52周结束后所有安全性评价，则该受试者可视为完成病例。如受试者治疗和随访期间卒中或TIA复发、发生严重负性心脏事件、中度和重度出血可停药结束试验，完成安全性检查，按完成病例处理。

有效性指标：①主要终点事件：卒中复发，包括缺血性卒中、出血性卒中及TIA复发。②次要终点事件：主要负性心脏事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括心绞痛、心肌梗死、急性冠脉综合征、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术；全因死亡。

安全性指标包括不良事件和不良反应。

不良事件：是指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，发生日期（或者严重程度增加的日期）在暴露于试验药品第1天或之后，且不迟于最后1次使用试验用药后7 d内的事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。本研究中不良事件包括出血不良事件、严重出血不良事件和导致退出试验出血不良事件。出血不良事件：是指身体任何部位的出血事件，出血严重程度按照出血学术研究联合会（bleeding academic research consortium，BARC）评分评定[5]。严重出血不良事件：BARC评分在3型及以上者为严重出血不良事件。导致退出试验出血不良事件：因发生出血不良事件而导致患者退出试验。

不良反应：研究者根据不良事件与研究药物的因果关系判定不良事件与研究药物的关系，判定结果分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无法评价，当判定结果为肯定有关、很可能有关、可能有关、无法评价时即为不良反应。不良反应中与出血相关的事件则为出血不良反应。

1.4 统计学方法 采用SAS 9.4统计软件对本研究数据进行统计分析，假设检验均采用双侧检验，各组间整体比较检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入患者600例，按照1∶1比例分为试验组及对照组。因失访及违背方案等原因剔除受试者共计33例，其中试验组13例（4.33%），对照组20例（6.67%），两组脱落受试者及剔除受试者的组间比较，差异无统计学意义。最终纳入统计的受试者共567例，试验组287例，中位年龄62（45～85）岁，对照组280例，中位年龄61（45～82）岁。轻型卒中517例，TIA 50例。

2.2 两组基线资料比较 试验组女性比例高于对照组，差异有统计学意义，其余两组间基线资料的差异均无统计学意义（表1）。

表1 试验组与对照组基线指标比较

2.3 两组有效性指标比较 两组间主要终点事件（卒中复发）及次要终点（MACE事件发生率及全因死亡率）的差异无统计学意义（表2）。

表2 试验组与对照组有效性指标比较

卒中复发率非劣效检验结果显示，试验组和对照组卒中复发率差值为-0.0011，95%CI为-0.0300～0.0278，上限值小于非劣效界值0.05，提示试验组非劣于对照组结论成立。

2.4 两组安全性指标比较 研究过程中发生不良事件共53例，其中试验组27例（9.41%），对照组26例（9.29%）。研究期间共7例受试者发生不良反应7例次，均为出血相关事件，其中试验组3例受试者发生不良反应3例次，均为潜血阳性；对照组4例受试者发生不良反应4例次（潜血阳性2例次、血尿症1例次，胃溃疡出血1例次）。两组不良事件和不良反应发生率的差异均无统计学意义。研究期间共发生2例严重不良事件，均在对照组，分别是骨折和缺血性卒中复发后死亡，但对照组与试验组严重不良事件发生率差异无统计学意义（表3）。

表3 试验组与对照组不良事件/不良反应比较

3 讨论

关于低剂量阿司匹林抗血栓作用研究已有很多相关文献报道。一项纳入11项随机对照研究的meta分析显示，对于既往TIA或卒中患者，阿司匹林（50～1500 mg/d）与安慰剂对照组比较，可以降低约15%的卒中复发风险，且并非剂效相关[19]。基础研究则显示，阿司匹林40～50 mg/d即能抑制78%以上血栓素A2生成[20-21]。荷兰TIA试验（Dutch transient ischemic attack trial，Dutch TIA）、抗栓试验协作组（antithromboic trialists＇collaboration，ATT）荟萃分析显示，口服阿司匹林30～50 mg/d时降低心血管事件和心血管死亡的作用不劣于大剂量阿司匹林[22-23]。

本研究经过52周随访，结果显示对于轻型卒中和TIA患者，每日50 mg阿司匹林预防卒中和TIA复发的效果并不劣于每日100 mg阿司匹林。此外，试验组与对照组的MACE及全因死亡率无显著差异。本研究结果提示阿司匹林50 mg的疗效不劣于100 mg阿司匹林，低剂量阿司匹林对卒中预防有效。因此，在临床疗效相当情况下，对于卒中预防而言，每日50 mg阿司匹林可能是很好的选择，且低剂量阿司匹林更容易被患者所接受。

在衡量药物有效性同时，药物不良反应也是需要考虑的因素。阿司匹林的不良反应包括胃肠道反应、胃肠道出血、颅内出血等，一旦发生出血等不良事件，将降低患者的净获益[19]。本研究对安全性事件的统计结果显示，试验组与对照组中不良事件和不良反应发生率均无统计学差异，但2例严重不良不良事件均发生在对照组。

应用阿司匹林的安全性问题，除了与剂量相关，还与患者的年龄、BMI等因素密切相关[10-12]。其中年龄是阿司匹林相关出血的重要危险因素，高龄患者应用阿司匹林后的出血风险明显增加。2014年发表的一项一级预防研究对14 464例应用阿司匹林（100 mg/d）的60～85岁患者进行了随访，结果显示应用100 mg/d阿司匹林作为一级预防措施显著增加了患者颅外出血风险，且并未降低包括死亡等联合终点事件的发生率[24]。国内一项针对高龄患者的研究显示，40 mg阿司匹林仍能有效抑制血小板聚集，同时可减少消化道和其他部位出血发生率，减少了消化道不适症状[25]。本研究中共有15例次出血不良事件，其中试验组6例次（2.09%）与对照组9例次（3.21%），虽然差异无统计学意义，但研究期间1例胃溃疡出血病例出现在对照组，出血严重程度是否与阿司匹林的剂量相关，尚需要扩大样本量进一步研究证实。

另有研究报道阿司匹林获益与BMI相关。一项研究纳入10项阿司匹林一级预防临床试验，入选117 279例体重60.0～81.2 kg（男性中位体重81.0 kg，女性中位体重68.0 kg）的患者，结果显示阿司匹林75～100 mg/d预防心血管事件的疗效随体重增加而下降，获益最大的是体重50～69 kg人群，而体重低于50 kg人群的全因死亡风险升高[26]。2020年，针对女性抗栓治疗的中国专家建议指出，鉴于中国女性体重偏轻的特征，推荐阿司匹林进行一级预防的剂量为50 mg/d，肥胖及超重女性为75～100 mg/d[27]。本研究并未进行性别和BMI的分层分析，未得到阿司匹林的安全性和有效性与性别、体重等相关的结果。

本研究入选病例数偏少，可能会有结果的偏倚。期待扩大样本量，并能根据年龄、BMI、性别等相关因素进行更多的分层研究，以得到更准确的结果。

鸣谢：首都医科大学附属北京安贞医院，首都医科大学宣武医院，河北省迁安市燕山医院，河北省涿州市中医医院，山东省济南市章丘区人民医院，河北省保定市易县中医医院，河北省保定市第二医院，河北省玉田县中医医院，湖北省襄阳市中医医院，河北省邯郸市永年区第一医院，运城市盐湖区人民医院，晋城煤业集团凤凰山矿医院，北京市应急总医院，山东省枣庄市峄城区人民医院，山东大学附属山东省立第三医院，北京京煤集团总医院，北京市顺义区医院，北京市海淀医院，泰山医学院附属医院，山东省济南市第三人民医院，北京中医药大学东方医院

【点睛】本研究通过多中心的前瞻性、随机对照试验，表明每日口服50 mg阿司匹林预防小卒中和TIA患者的卒中复发效果不劣于每日100 mg阿司匹林的效果。