黄建东 韦孟溪 周 楠

1(香港大学李嘉诚医学院 生物医学学院 中国香港 999077)

2(中国科学院深圳先进技术研究院 深圳合成生物学创新研究院 中国科学院定量工程生物学重点实验室 广东省合成基因组学重点实验室 深圳 518055)

1 引 言

利用细菌治疗肿瘤最早记载于古埃及的医学著作[1-2]，人们发现细菌感染肿瘤后能减缓肿瘤生长。19 世纪初叶，Vautier 报道称发现气性坏疽的癌症患者肿瘤会消退[3]。随后，Coley[4]将化脓性链球菌(S. pyrogenes)和黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens)灭活，制成了细菌制剂“Coley’s Toxins”，并将其作为一种治疗手段，也取得了不错的疗效。早期使用的是天然野生细菌，它们主要通过游走而被化学吸引滞留在肿瘤微环境中，且进入肿瘤后继续增殖，并通过触发凋亡、坏死和细胞破裂直接杀死癌细胞[5]，同时还有一部分细菌能激活机体的适应性免疫细胞，从而抑制肿瘤的生长。但治疗过程中发现，天然野生细菌除了会在肿瘤部位游走，还会参与血液循环，这就带来了全身感染的风险[6-7]。在 20 世纪 90 年代中期，研究者发现细菌疗法产生的疗效竟然和传统的治疗方法不相上下，同时认识到肿瘤微环境和重组 DNA 技术能够产生更有效和毒性更低的细菌菌株，使用活细菌进行癌症治疗的热情被重新点燃[8]。

随着基因工程的发展，可通过合成生物学的方法对细菌进行工程改造，使之毒性减弱，增强靶向定位肿瘤，特异性感知病灶，精准定位于病灶。利用细菌作为载体搭载药物运输至肿瘤部位，或对细菌进行基因修饰来表达目的药物分子，将大大提高细菌治疗肿瘤的可利用性，也提升了治疗效果。……