张燕梅，赖庆富，叶连宝，高伟，陈伟强，罗艳

（广东药科大学1.中药学院；2.药学院；3.护理学院，广东广州 510006）

瑞德西韦（remdesivir，1）中文化学名为2‑乙基丁基（2S）‑2‑（（（（2R，3S，4R，5R）‑5‑（4‑氨基吡咯并[2，1‑f][1，2，4]三嗪‑7‑基）‑5‑氰基‑3，4‑二羟基氧杂戊‑2‑基）甲氧基‑苯氧基磷酰基）氨基）丙酸酯，英文化学名2‑ethylbutyl（2S）‑2‑（（（（2R，3S，4R，5R）‑5‑（4‑aminopyrrolo[2，1‑f][1，2，4]triazin‑7‑yl）‑5‑cyano‑3，4‑dihydroxyoxolan‑2‑yl）methoxy‑phenoxyphospho‑ryl）amino）propanoate，是吉利德科学制药有限公司开发的核苷氨基磷酸酯类化合物，是RNA依赖性的RNA聚合酶抑制剂，用于治疗埃博拉病毒和马尔堡病毒等病毒感染。2020年1月31日，《新英格兰医学杂志》发表了一位新型冠状病毒（COVID‑19）感染者在美国治愈过程的文章后，关于瑞德西韦抗COVID‑19的能力迅速引起人们的注意，被认为是治疗新冠肺炎的潜在有效药物，2020年10月，FDA批准瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物[1‑5]。

目前报道的瑞德西韦的合成主要是通过（2R，3S，4R，5R）‑2‑（4‑氨基吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基）‑3，4‑二羟基‑5‑（羟基甲基）四氢呋喃‑2‑甲腈（2）与苯氧基磷酰胺基丙酸‑2‑乙基丁酯的磷酰氯或磷酸酯（3）发生磷酰化反应得到（如图1）[1,6‑7]。（2S）‑2‑（（（2,3,4,5,6‑五氟苯氧基）（苯氧基）磷酰基）氨基）丙酸2‑乙基丁基酯（4）是瑞德西韦合成中具有高选择性的磷酰化试剂之一，文献报道其合成方法首先是将苯基二氯磷酸酯与L‑丙氨酸‑2乙基丁酯盐酸盐反应生成磷酰胺基衍生物，经纯化后再与五氟苯酚酯化反应得到，需要经过2步反应，且中间体需要纯化[8‑10]，过程繁琐耗能高，不利于工业化生产。本文结合文献[8‑10]方法，以苯基二氯磷酸酯（5）与L‑丙氨酸‑2乙基丁酯盐酸盐（6）和五氟苯酚（7）为原料，通过“一锅法”反应无需经过中间处理直接制备得到目标化合物，且反应的原料苯基二氯磷酸酯较五氟苯基二氯磷酸酯易得，合成路线见图2。……