岑开源 宋仁义 蒋英全 杜 莹 李 晶 于海波 覃远文

(1 广西壮族自治区桂东人民医院心血管内科，梧州市 543000，电子邮箱：cky163163@163.com；2 中国医学科学院北京协和医学院，北京市 100000；3 佳木斯大学基础医学院，黑龙江省佳木斯市 154000；4 佳木斯大学附属第一医院心血管内科，黑龙江省佳木斯市 154000)

《中国心血管病报告》显示，2018年我国心血管病患病人数接近2.9亿人次，死亡率与重复住院率高居全国之首，其中急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI)为我国老年病患者的主要死因[1]。由于老年患者自身基础疾病多、病情复杂、变化快、冠脉缺血和不良事件与出血风险均较高，因此提高老年ASTEMI伴糖尿病患者的疗效和安全性至关重要。国外研究表明，视黄醇结合蛋白4(retinol-binding protein 4，RBP4)与急性冠脉综合征密切相关，几乎参与了冠脉血栓事件的整个病理生理机制调节，贯穿炎症反应及各种脂质代谢过程，且与冠脉的病变程度呈正相关，在一定程度上提示患者的预后情况[2]。目前抗炎和抗血小板仍是治疗ASTEMI的关键，也是临床治疗超急性期和急性期心肌梗死的主要策略[3]。血清高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)可能是急性心肌梗死发病的危险因素，以上研究提示hs-CRP和RBP4两者均是判断冠脉狭窄程度和预测急性血栓栓塞事件预后的重要指标[4-6]。国外有学者指出，ASTEMI心血管损伤加速，诱导全身血管免疫系统的炎症反应和纤溶亢进反应，促进冠脉血管斑块的生成和诱导斑块的破裂和不稳定性，可能是冠脉病变和急性心血管不良事件的罪魁祸首[7]。替格瑞洛作为新一代可逆性P2Y12受体拮抗剂，既具有更快、更强的抗血小板效果，还具有很强的抗炎抗栓作用，目前已被国内外现行ASTEMI指南所推荐[8-11]。因此，本研究探讨替格瑞洛联合阿司匹林治疗对老年ASTEMI伴糖尿病患者血清hs-CRP和RBP4水平的影响及其疗效和安全性。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2017年7月至2019年7月于广西桂东人民医院和佳木斯大学附属第一医院治疗的ASTEMI伴糖尿病老年患者286例。ASTEMI诊断标准[12]：(1)肌钙蛋白升高和/或下降，且至少一次大于正常值，同时伴有下列临床表现之一，即① 急性心肌缺血表现；② 缺血性心电图的动态演变；③ 新的病理性Q波；④ 节段性室壁运动异常和/或存活心肌丢失；⑤ 冠状动脉造影术或血管内超声或光学相干断层成像技术检查提示冠状动脉血栓。(2)当症状和体征不典型时，每15～30 min心电图ST-T段发生动态抬高性演变的老年糖尿病患者亦可确诊。纳入标准：(1)年龄60～80岁；(2)满足ASTEMI诊断标准；(3)入院前确诊糖尿病。排除标准：(1)自身免疫性疾病患者；(2)严重出血性疾病患者；(3)有抗凝或抗血小板禁忌证者；(4)半年内手术史或外伤创伤病史；(5)急性脑卒中病史；(6)急性肺栓塞患者；(7)急慢性感染性疾病患者；(8)恶性肿瘤患者；(9)严重肝肾功能不全患者。按随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各143例。两组患者的临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究均通过两家医院的医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

表1 两组患者临床资料的比较

组别n三酰甘油(x±s,mmol/L)血小板计数(x±s,×109/L)LDL-C (x±s,mmol/L)HDL-C (x±s,mmol/L)血清肌酐(x±s,mol/L)对照组1432.34±0.58215.00±100.253.45±1.321.49±0.32105.28±20.87观察组1432.45±0.89238.00±110.693.62±1.181.39±0.56102.78±25.58 t/χ2值1.2381.8421.1481.8540.906P值0.2170.0670.2520.0650.366

1.2 治疗方法 全部患者均行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗：按国家胸痛中心要求，给药负荷量后启动急诊PCI治疗。两组患者均于PCI术后第2天口服阿司匹林肠溶片(拜耳公司，批号：H20130340)100 mg/次，1次/d；皮下注射低分子肝素钠100 IU/kg，每12 h一次；静滴泮托拉唑钠[13]40 mg/次，1次/d，泮托拉唑静滴和低分子肝素钠皮下注射均连续治疗5 d。在此基础上，对照组口服硫酸氢氯吡格雷片(赛诺菲公司，批号：H20056410)，首次给药剂量300 mg/次，1次/d，此后维持75 mg/次，1次/d，连续治疗30 d。观察组口服替格瑞洛(AstraZeneca AB，批号：J20171077)，首次给药剂量180 mg，此后维持90 mg/次，2次/d，连续治疗30 d。

1.3 观察指标 (1)分别于PCI术前(未进行药物治疗前)和术后第3天、第7天、第14天，空腹12 h后采集肘前静脉血4～5 mL，3 000 r/min离心15 min，采用酶联免疫吸附试验法测定两组患者的血清RBP4水平(试剂盒购自R&D Systems公司，批号：20100306)和hs-CRP水平(试剂盒购自Beckman公司，批号:M202090)。(2)观察治疗30 d内两组患者的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)和不良出血事件发生情况，其中MACE包括心肌梗死再发心绞痛、再发心肌梗死、恶性心律失常、心力衰竭、死亡，不良出血事件包括镜下血尿、鼻出血、皮肤黏膜出血、牙龈出血、咳血等表现。

1.4 统计学分析 采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，重复测量计量资料比较采用重复测量方差分析，两组间比较采用成组设计两样本t检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后RBP4和hs-CRP水平的比较 两组患者的RBP4和hs-CRP水平差异均有统计学意义(F组间=5.923，P组间=0.022；F组间=9.089，P组间=0.003)，其中在术后第3天、第7天、第14天，观察组的RBP4水平低于对照组，在术后第7天、第14天，观察组的hs-CRP水平低于对照组(均P<0.05)；分组与时间均无交互效应(F交互=1.358，P交互=0.211；F交互=0.419，P交互=0.910)； RBP4和hs-CRP水平均有随时间变化的趋势(F时间=1 804.708，P组间<0.001；F时间=883.837，P组间<0.001)。见表2、表3。

表2 两组患者治疗前后RBP4水平的比较

表3 两组患者治疗前后hs-CRP水平的比较

2.2 两组患者MACE及不良出血事件发生情况的比较 两组患者治疗30 d内均未出现严重出血事件和停药及减量情况。观察组患者的MACE的发生率低于对照组(P<0.05)，但心肌梗死再发心绞痛、再发心肌梗死、恶性心律失常、心力衰竭、死亡的发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组患者的不良出血事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者MACE和不良出血事件发生情况的比较[n(%)]

3 讨 论

ASTEMI因冠状动脉粥样硬化引发急性心肌缺血及严重的管腔狭窄，且尚未形成有效的侧支循环，心脏血供突然骤减或中断，诱发急性心血管事件，死亡率高达50%[12,14]。因此PCI成为治疗ASTEMI的主要策略。PCI术后ASTEMI患者体内出现强烈的炎症反应和纤溶反应，增加了临床MACE和不良预后的发生率[15]。hs-CRP 和RBP4是评估冠脉病变和预后的相关指标[3-4]，因此研究PCI术后RBP4和hs-CRP水平变化的意义重大。氯吡格雷受肝脏代谢活性影响，其抗血小板作用具有非可逆性，且个体化代谢差异大，易出现氯吡格雷抵抗效应，导致临床MACE和不良预后的发生率高于替格瑞洛[16]。因此，对于ASTEMI伴糖尿病老年患者这类特殊的高危群体，推荐选择更安全、抗血小板作用更强并具有可逆性的替格瑞洛治疗。

本研究结果显示，在术后第3天、第7天、第14天，观察组的RBP4水平低于对照组，在术后第7天、第14天，观察组的hs-CRP水平低于对照组，观察组患者的MACE发生率低于对照组(均P<0.05)。这提示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更高效、更强的抗栓和抗炎作用，可抑制血小板黏附、聚集和血管内皮炎性物质的产生，降低30 d MACE的发生率。替格瑞洛可通过改善PCI术后强烈的血管炎症介质反应，复活因急性心肌梗死急性期导致缺血缺氧的顿抑心肌细胞来减少老年ASTEMI伴糖尿病患者血液纤溶亢进诱导产生的RBP4[17-18]；此外，替格瑞洛可通过降低老年ASTEMI伴糖尿病患者血清RBP4水平，稳定糖脂代谢，减缓急性期冠脉血管脂质化和脂肪细胞的堆积沉淀，控制炎性介质hs-CRP的释放，进而抑制平滑肌细胞增生，稳定斑块性质，从而减少MACE。替格瑞洛的抗炎作用比氯吡格雷更高效的另一原因可能与其负反馈调节腺苷水平和非竞争性结合腺苷磷酸化酶等发挥抑制RBP4作用有关[19-21]。观察组患者的MACE的发生率低于对照组的原因可能与氯吡格雷的生物效应或氯吡格雷抵抗与个体差异及 CYP2C19的基因多态性有关，氯吡格雷经CYP2C19酶的代谢途径对质子泵抑制剂产生明显的药物动力学影响，而替格瑞洛则不受其影响[22]。

综上所述，替格瑞洛联合阿司匹林治疗老年ASTEMI伴糖尿病患者，在减轻炎症反应和减少MACE方面均优于氯吡格雷联合阿司匹林，具有更好的抗炎、抗血栓和PCI术后心脏的保护作用。但本研究随访时间短，样本量少，研究结论仍需行大样本研究进一步证实。