卢言琪 孟启明 陈玉英

摘要 目的：探讨参芪解毒汤联合GP方案对晚期非小细胞肺癌（Nonsmall-cell Lung Cancer，NSCLC）患者血清巨噬细胞抑制因子-1（MIC-1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及免疫功能的影响。方法：选取2019年3月至2019年12月深圳市宝安纯中医治疗医院收治的晚期NSCLC患者84例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组42例。对照组予以GP方案化疗，在此基础上观察组予以参芪解毒汤治疗。比较2组临床疗效、治疗期间不良反应发生情况及治疗前后中医证候积分、血清MIC-1和MMP-9水平、免疫功能指标（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。结果：观察组有效率（47.62%）和疾病控制率（83.33%）显著高于对照组（26.19%、64.29%）（P<0.05）。治疗后观察组中医证候积分（11.38±2.76）显著低于对照组（14.71±2.48）（P<0.05）。治疗后观察组血清MIC-1（584.28±82.16）pg/mL和MMP-9（170.63±115.27）ng/L水平均顯著低于对照组[（832.13±90.84）pg/mL，（228.59±121.38）ng/L]（P<0.05）。治疗后观察组CD3+（64.72±6.83）%、CD4+（35.76±4.23）%及CD4+/CD8+（1.62±0.41）%均显著高于对照组[（50.35±3.46）%，（29.28±3.41）%，1.02±0.11）%]，CD8+（22.17±3.26）%显著低于对照组（28.23±2.16）%（P<0.05）。观察组白细胞计数减少、血小板计数减少、贫血及胃肠道反应的发生率（16.67%、4.76%、9.52%、19.05%）显著低于对照组（35.71%、19.05%、26.19%、40.48%）（P<0.05）。结论：参芪解毒汤联合GP方案能够降低晚期NSCLC患者MMP-9、MIC-1表达水平，较单一使用GP方案而言能够提高治疗效果，降低中医证候积分，改善患者免疫功能，降低不良反应发生率。且疗效高于单纯的化疗，值得临床推广应用。

关键词 参芪解毒汤;GP方案;非小细胞肺癌;巨噬细胞抑制因子-1;基质金属蛋白酶-9;免疫功能;中医证候;不良反应

Abstract Objective：To investigate the effects of Shenqi Jiedu Decoction with GP regimen on serum macrophage inhibitory factor 1（mic-1），matrix metalloproteinase-9（mmp9）and immune function in patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLS）.Methods：A total of 84 patients with advanced NSCLC admitted to Bao′an Authentic Traditional Chinese Medicine Therapy Hospital from March 2019 to December 2019 were selected as research objects and were divided into a control group and an observation group by random digital table method，with 42 cases in each group.The control group received GP regimen chemotherapy.On this basis，the observation group was treated with Shenqi Jiedu Decoction.The clinical efficacy and adverse reactions/ side effects during treatment were compared between 2 groups.Traditional Chinese medicine（TCM）syndrome score，the level of serum MIC-1 and MMP-9，immune function index（CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/ CD8+）were also compared between the 2 groups before and after treatment.Results：The effective rate（47.62%）and disease control rate（83.33%）in the observation group were significantly higher than those in the control group（26.19%，64.29%）（P<0.05）.The TCM syndrome score（11.38±2.76）in the post-treatment observation group was significantly lower than that in the control group（14.71±2.48）（P<0.05）.After treatment，the level of serum MIC-1（584.28±82.16）pg/mL and MMP-9（170.63±115.27）ng/Lin the observation group were significantly lower than those in the control group[（832.13±90.84）pg/mL，（228.59±121.38）ng/L]（P<0.05）.After treatment，CD3+（64.72±6.83）%，CD4+（35.76±4.23）%and CD4+/CD8+（1.62±0.41）%in the observation group were significantly higher than those in the control group[（50.35±3.46）%，（29.28±3.41）%，1.02±0.11）%]while CD8+（22.17±3.26）%was significantly lower than the control group（28.23±2.16）%（P<0.05）.The incidence of leukopenia，thrombocytopenia，anemia and gastrointestinal reactions in the observation group（16.67%，4.76%，9.52%，19.05%）was significantly lower than that in the control group（35.71%，19.05%，26.19%，40.48%）（P<0.05）.Conclusion：Shenqi Jiedu Decoction combined with GP regimen can reduce the expression of mmp-9 and mic-1 in advanced NSCLC patients.Compared with the single use of GP regimen，it can improve the curative effect，reduce the score of TCM syndrome，improve the immune function of patients，and reduce the incidence of adverse reactions.Plus the higher effect than that of chemotherapy alone，this therapy is worthy of clinical application.

Keywords Shenqi Jiedu Decoction; GP regimen; Non-small cell lung cancer; Macrophage inhibitor factor 1; Matrix metalloproteinase-9; Immune function; TCM syndromes; Adverse reactions

中图分类号：R246.5;R2-031;R730.58;R979.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.017

肺癌按病理分型一般分为非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC），其中前者占比80%[1]。NSCLC起病隱匿且病情进展极快，患者就诊时癌症已进展至中晚期。有研究报道，仅采用手术及术后放化疗并不能显著提高NSCLCⅢ期以上患者的5年生存率[2]。随着表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的问世，不仅使得部分患者的疗效提高，患者的生存期也得到了明显的延长，但对于已经出现淋巴转移及肺外转移的患者而言，其5年生存率仍处于较低水平。

目前研究显示，NSCLC的浸润、转移是一个多阶段、多步骤、多种成分参与的序贯连续过程，此过程中肿瘤细胞对正常细胞外基质及基底膜的降解是转移的关键所在，可检测到基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）表达水平的明显升高[3]。巨噬细胞抑制因子-1（MIC-1）是TGF-β家族成员之一[4]，可通过自分泌及旁分泌的信号传导形式参与细胞增殖、凋亡，在恶性肿瘤患者中表达水平升高。GP方案是治疗中晚期NSCLC的主要方法[5]，但化疗期间患者免疫功能可出现不同程度下降，CD3+、CD4+、CD8+型T细胞表达水平降低，存在感染风险升高、生命质量下降的问题。随着中医学的不断发展，目前中医在改善NSCLC患者近期疗效方面具有一定优势，本研究中选取2019年3月至2019年12月收治的晚期NSCLC患者84例作为研究对象，探讨参芪解毒汤联合GP方案对晚期NSCLC患者的近期疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年3月至2019年12月广东省深圳市宝安纯中医治疗医院收治的晚期NSCLC患者84例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组42例。对照组患者年龄45～76岁，平均年龄为（62.58±4.72）岁;男24例，女18例;Ⅲ期22例，Ⅳ期20例;鳞癌25例，腺癌17例。观察组患者年龄46～78岁，平均年龄为（62.58±4.72）岁;男22例，女20例;Ⅲ期24例，Ⅳ期18例;鳞癌23例，腺癌19例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院伦理会批准（伦理审批号：2019sz026）。

1.2 诊断标准 符合《内科学》中关于NSCLC的诊断标准，且经CT及病理细胞学确诊[6]。

1.3 纳入标准 1）符合上述诊断标准，TNM分期属于Ⅲ～Ⅳ期者;2）参照《中医内科学》[7]，属于气阴虚兼血瘀型肺癌;3）预计生存时间>3个月;4）KPS>60分，无活动性感染;5）既往未接受任何手术方式治疗;6）患者及家属均知情同意加入本研究，并签书面知情同意书。

1.4 排除标准 1）无法配合治疗者;2）妊娠期及哺乳期妇女;3）合并严重凝血功能障碍者;4）合并重要脏器功能不全者。

1.5 脱落与剔除标准 1）研究资料不完整者;2）治疗期间发生不良反应导致治疗中断者;3）治疗期间自行服用其他影响疗效判断药物者;4）治疗期间加入其他临床研究者。

1.6 治疗方法 对照组予以GP方案化疗，第1天、第8天静脉滴注1.0～1.25 g/m2吉西他滨（哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20113397）;第1天到第3天静脉滴注25～30 mg/m2顺铂（山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字H20046375），每3周重复给药1次。在此基础上观察组予以参芪解毒汤治疗，药物组成：黄芪30 g，太子参、梨皮、丹参各20 g，沙参、当归、麦冬、百合、牛膝各15 g，石斛、赤芍、白花蛇舌草各12 g，半枝莲10 g，甘草9 g，三七粉（冲）3 g。每日1剂，用水煎至200 mL，分早晚餐后30 min服用。药物来源于我院中药材库房，2组治疗时间为3个化疗周期。

1.7 观察指标 1）比较2组临床疗效;2）比较治疗前及治疗3个化疗周期结束当天2组中医证候积分，参照《中药新药临床研究指导原则》[9]，根据患者症状（神经乏力、气急、咳嗽、痰血、自汗盗汗）的无、轻、中、重进行评分，分别为0分、1分、2分、3分，总积分为各症状分数相加所得，分数越高表示NSCLC患者病情越严重;3）比较治疗前及治疗3个化疗周期结束当天2组血清MIC-1和MMP-9水平，免疫功能指标（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。采集5 mL清晨空腹静脉血，以离心速度3 000 r/min，半径12 cm进行10 min离心，取上清液保存于-80 ℃环境备用，采用酶联免疫吸附试验法（ELISA）测定血清MMP-9、MIC-1水平，试剂盒购自上海联迈生物工程有限公司;流式细胞仪（Beckman Coulte，美国，型号：EPICS-XL）测定免疫功能指标。4）治疗期间不良反应发生情况：白细胞计数减少、血小板计数减少、贫血及胃肠道反应、肝肾功能损伤的发生率。

1.8 疗效判定标准 参考实体瘤评价标准评估NSCLC患者临床疗效[8]，完全缓解（CR）：肺癌病灶完全消失;部分缓解（PR）：病灶最大直径×最大垂直直径的值缩小>50%，无出现新病灶;疾病稳定（SD）：病灶两径乘积增大或缩小25%;进展（PD）：病灶两径乘积至少增大25%或有新病灶出现。有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%，局部控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，计数资料行χ2检验，以百分率表示;计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较进行配对t检验，组间比较进行独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 观察组有效率（47.62%）和疾病控制率（83.33%）显著高于对照组（26.19%、64.29%）（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者治疗前后中医证候积分的比较 治疗前2组中医证候积分比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组中医证候积分（11.38±2.76）分显著低于对照组（14.71±2.48）分（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者治疗前后血清MIC-1和MMP-9水平比较 治疗前2组血清MIC-1和MMP-9水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组血清MIC-1（584.28±82.16）pg/mL和MMP-9（170.63±115.27）ng/L水平均显著低于对照组（832.13±90.84）pg/mL和（228.59±121.38）ng/L（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者治疗前后免疫功能指标比较 治疗前2组免疫功能指标比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均显著高于对照组，CD8+显著低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者治疗期间不良反应发生情况比较   观察组白细胞计数减少、血小板计数减少、贫血及胃肠道反应的发生率显著低于对照组（P<0.05），2组肝肾功能损伤发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

NSCLC由于起病隐匿，出现明显症状时患者疾病常进展至中晚期，治疗方法主要为放疗及化疗。GP方案是中晚期NSCLC患者常用化疗方案之一，其中顺铂（Cisplatin）属于细胞周期药物，其能促使DNA形成顺铂-脱氧核糖核酸复合物从而对细胞分裂（Cell Division）产生干扰[10]。而吉西他滨是一种人工合成抗癌药物，经人体代谢后转化为三磷酸、二磷酸及双氟脱氧嘧啶核苷，可抑制癌细胞DNA合成促进其凋亡，在胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌等疾病的治疗中广泛应用[11]。国外研究显示，吉西他滨治疗NSCLC时能有效降低患者血管新生因子及β-catenin的表达水平，减少肿瘤组织新生血管形成，达到抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移的目的[12]。使用GP方案可使中晚期NSCLC患者获得较好的近期疗效，可延续患者生命，但治疗期间由于化疗药物对正常组织细胞的损伤，患者具有较重的不良反应，加上疾病侵扰使患者免疫功能出现不同程度下降，影响生命质量及后续治疗。

随着国家政策的提倡，中医学不断发展，目前中医及中西医结合在治療中晚期NSCLC中具有一定优势。中医认为NSCLC患者存在阴阳失调，正气虚损，邪毒乘虚入肺，邪滞于肺，终至肺脏失调而发病，患者常兼有瘀毒之象，治疗时宜用化瘀解毒、益气养阴的方法[13]。参芪解毒汤为中药汤剂，君药为黄芪、太子参、丹参、沙参，其中黄芪的主要成分包括黄芪多糖、黄酮类似物、氨基酸类、黄芪皂苷类等物质[14]，黄芪多糖具有抵抗病毒、调节机体免疫功能、抗应激等作用[15]，与汤中麦冬同用可缓解NSCLC患者化疗过程中肺部不适及不良反应。汤中太子参用于病后虚弱、脾虚体倦;丹参疏通经络、活血祛瘀缓解胸痹心痛;沙参清肺热、平喘化痰，用于肺热后咳喘、痰不易出、阴虚久咳;君药扶正祛邪、散结止痛、益气升阳。参芪解毒汤中当归具有改善血液循环，抗血栓形成，解除平滑肌痉挛等作用[16];白花蛇草具有抗炎、抗肿瘤生成、抗菌作用;三七具有镇静安眠、清热解毒的作用;赤芍用于温毒发斑、吐血衄血;百合养阴润肺;辅佐君药，诸药合用达到化解瘀毒、益气养阴的功效。

本研究结果显示，观察组有效率和疾病控制率显著高于对照组，治疗后观察组中医证候积分显著低于对照组，提示参芪解毒汤联合GP化疗方案在NSCLC的治疗中具有一定效果。本研究结果显示，治疗后观察组的血清MIC-1和MMP-9水平均显著低于对照组，治疗后观察组CD3+、CD8+及CD4+/CD8+均显著高于对照组。赵璞等[17]研究显示，MMP家族是一类金属离子依赖性蛋白酶，广泛参与体内细胞外基质的降解，同时能够促进正常细胞及癌细胞的迁移过程，是引起癌细胞转移侵袭的重要因子。MMP-9是MMP家族重要亚类，可降解基底膜细胞外基质中的Ⅳ型胶原蛋白及其层粘连蛋白，同时还可降解细胞间弹性蛋白;相关研究报道，MMP-9是一种功能极强的基质溶解素，能够显著降解细胞外基质[18]。MIC-1是TGF-β家族成员之一，体外研究显示MIC-1可诱导机体软骨形成，抑制巨噬细胞活化进而抑制机体炎症反应，近年来研究证实MIC-1在肿瘤发生发展过程中具有重要作用，孔蕾等[19]指出MIC-1的启动子区域能结合野生型P53，导致MIC-1表达水平上升，促进P53/MIC-1通路下游转录因子表达，进而促进肿瘤细胞增殖。柯春锦等[20]探讨了黄芪联合姜黄提取物对肺纤维化模型小鼠肺组织MMP-9表达水平的影响，结果显示黄芪干预组小鼠肺组织MMP-9表达水平低于模型组，提示黄芪可降低肺纤维化模型小鼠MMP-9的表达水平。徐昌君等[21]探究了黄芪总黄酮对特发性肺纤维化C57BL/6模型小鼠TGF-β1/Smad信号的干预作用，结果提示黄芪总黄酮能使TGF-β1/Smad激活能力下降，抑制小鼠肺纤维化损伤。黄芪中的黄芪总黄酮可抑制TGF-β1/Smad信号激活，进而降低了NSCLC患者MIC-1的表达。本研究结果显示，治疗后观察组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均显著高于对照组，CD8+显著低于对照组;观察组白细胞计数减少、血小板计数减少、贫血及胃肠道反应的发生率显著低于对照组。本研究结果提示中西医结合能够改善晚期NSCLC患者免疫功能，观察组白细胞计数减少、血小板计数减少、贫血及胃肠道反应发生率较低可能与此有关。

综上所述，参芪解毒汤联合GP方案能够降低晚期NSCLC患者MMP-9、MIC-1表达水平，较单一使用GP方案而言能够提高治疗效果，降低中医证候积分，改善患者免疫功能，降低不良反应发生率，且疗效高于单纯的化疗，值得临床推广应用。

参考文献

[1]李锐，叶胜兵，时姗姗，等.1470例非小细胞肺癌EGFR基因突变与临床病理特征的关系[J].诊断病理学杂志，2019，26（9）：607-608.

[2]王静，贾敬好，王志武，等.沙利度胺联合GP方案化疗对非小细胞肺癌患者生存期及生活质量的影响[J].中国医刊，2017，52（5）：37-40.

[3]吕蓓丽，张芳，张晓枫，等.缺氧诱导因子-1α、基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9的阳性表达与非小细胞肺癌的相关性[J].临床内科杂志，2019，36（5）：348-349.

[4]辛影，朱晶，柳影.巨噬细胞抑制因子1在非小细胞肺癌诊断及靶向治疗疗效预测中的临床价值[J].中国现代医学杂志，2018，28（18）：39-44.

[5]李发祥.阿帕替尼联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性[J].实用癌症杂志，2019，34（6）：952-955.

[6]李立铭，陈灏珠.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2013：189.

[7]吴勉华，王新月.中医内科学[M].3版.北京：中国中医药出版社，2012：308.

[8]张百红，岳红云.实体瘤疗效评价标准简介[J].国际肿瘤学杂志，2016，43（11）：845-847.

[9]梁茂新，高天舒.《中药新药临床研究指导原则》脏腑诸证考察与分析[J].中国中医基础医学杂志，2008，14（5）：330-331，342.

[10]Han JY，Lee GK，Lim KY，et al.ERCC1 Expression-Based Randomized Phase II Study of Gemcitabine/Cisplatin Versus Irinotecan/Cisplatin in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer[J].Cancer Res Treat，2017，49（3）：678-687.

[11]Dogan E，Ucar M，Sakalar T，et al.Biweekly cisplatin and gemcitabine with two different doses in non small cell lung cancer patients： A retrospective singlecenter experience[J].J BUON，2018，23（4）：1070-1076.

[12]Veccia A，Murgia V，Dipasquale M，et al.Modified 3-week schedule of gemcitabine plus cisplatin for non-small cell lung cancer treatment[J].J BUON，2017，22（6）：1395-1403.

[13]封佳莉，李和根，周曉辉，等.中医药干预874例晚期非小细胞肺癌的生存分析[J].安徽中医药大学学报，2019，38（6）：10-15.

[14]陈阵，王赛，孙宏新.参芪解毒汤对晚期非小细胞肺癌患者血清肿瘤标志物及生活质量的影响[J].中医学报，2017，32（12）：2304-2306.

[15]马莹莹，关一鸣，王秋霞，等.黄芪主要病害及防治措施研究进展[J].特产研究，2019，41（4）：101-107.

[16]董培良，李慧，韩华.当归及其药对的研究进展[J].中医药信息，2019，36（2）：127-130.

[17]赵璞，杨军峰，何苡.基质金属蛋白酶检测在非小细胞肺癌中的意义[J].重庆医学，2018，47（9）：1271-1273.

[18]徐晓艳，裴陆田，李秀霞.非小细胞肺癌中MMP-9和MMP-13的表达及意义[J].临床与实验病理学杂志，2014，30（12）：1358-1364.

[19]孔蕾，王俊杰，王济东，等.治疗前血清MIC-1水平检测在非小细胞肺癌诊断及靶向治疗效果预测中的价值[J].山东医药，2019，59（16）：28-31.

[20]柯春锦，李娟，郭志娟，等.黄芪联合姜黄提取物对肺纤维化大鼠模型肺组织MMP-9、TIMP-1表达的影响[J].南昌大学学报：医学版，2018，58（5）：17-20.

[21]徐昌君，王鹏飞，黄雅薇，等.黄芪总黄酮对特发性肺纤维化miRNA-21、let-7d及TGF-β/smad信号干预作用[J].中华中医药学刊，2018，36（6）：1308-1311.

（2020-02-24收稿 责任编辑：苍宁）