刘健教授中医药治疗干燥综合征用药规律的数据挖掘研究

2021-07-19陈瑞莲刘健汪元万磊黄旦忻凌方妍妍

风湿病与关节炎 2021年6期

陈瑞莲刘健汪元万磊黄旦忻凌方妍妍

【摘要】目的：探討刘健教授中医药治疗原发性干燥综合征的用药规律。方法：基于数据挖掘技术，对2012年6月至2019年6月刘健教授诊治的原发性干燥综合征患者病历进行分析，采用SPSS 22.0与SPSS Clementine 11.1软件对用药频次及药物的性味归经进行频次分析、聚类分析及关联规则分析。

结果：①寒性、温性和平性，苦味、甘味和辛味，以及归脾、肺、肝经药使用最频繁。②使用频次前

20味中药为健脾化湿药、养阴生津药、清热解毒药、活血化瘀药。③聚类分析得出，常用中药可聚为5类：桃仁、红花、丹参、甘草、茯苓、山药聚为一类;薏苡仁、陈皮、炒麦芽聚为一类;白芍、麦冬聚为一类;黄精、五味子、生地黄、佛手聚为一类;北沙参、太子参、石斛、芦根、酸枣仁聚为一类。④药物之间关联规则分析得出，健脾化湿药、养阴生津药、清热解毒药、活血化瘀药是相互关联的。⑤药物与实验室指标之间关联规则分析得出，茯苓与补体C3、补体C4、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、红细胞沉降率（ESR）下降关联度较高，五味子与免疫球蛋白（Ig）A、IgG、IgM下降关联度较高。茯苓配伍山药与补体C3、补体C4、IgA、IgG、IgM下降关联度较高，茯苓配伍丹参与ESR、hs-CRP下降关联度较高。结论：刘健教授治疗原发性干燥综合征以健脾化湿药为主，配伍养阴生津药、清热解毒药、活血化瘀药，寒温并用，祛邪不忘扶正，标本兼治。

【关键词】干燥综合征;用药规律;数据挖掘;关联规则;聚类分析;经验;刘健

On Professor LIU Jian's Medication Rule in the Treatment of Sj?gren's Syndrome with Chinese Medicine by Data Mining

CHEN Rui-lian，LIU Jian，WANG Yuan，WAN Lei，HUANG Dan，XIN Ling，FANG Yan-yan

【ABSTRACT】Objective：To explore Professor LIU Jian's medication rule in treating primary Sj?gren's syndrome with Chinese medicine.Methods：Based on data mining technology，the cases of primary Sj?gren's syndrome diagnosed and treated by Professor LIU Jian from June 2012 to June 2019 were analyzed.Softwares SPSS 22.0 and SPSS Clementine 11.1 were used for frequency analysis，cluster analysis and association rule analysis of medication frequency and drug taste.Results：①Drugs with cold，warm and neutral，bitter，sweet and pungent flavor，and those pass through the spleen，lung and liver channels were used most frequently.②The top 20 drugs in frequency were fortifying the spleen and removing dampness，nourishing yin and promoting fluid production，clearing heat and resolving toxins，invigorating blood and dissolving stasis.③Cluster analysis showed that the commonly used drugs could be clustered into five categories：Taoren（Semen Persicae），Honghua（Flos Carthami），Danshen（Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae），Gancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae），Fuling（Poria）and Shanyao（Rhizoma Dioscoreae）;Yiyiren（Semen Coicis），Chenpi（Pericarpium Citri Reticulatae）and Chaomaiya（Fructus Setariae Germinatus）;Baishao（Radix Paeoniae Alba）and Maidong（Radix Ophiopogonis）;Huangjing（Rhizoma Polygonati），Wuweizi（Fructus Schisandrae Chinensis），Shengdihuang（Rehmannia glutinosa（Gaertn.）Li-bosch.）and Fushou（Fructus Citri Sarcodactylis）;Beishashen（Radix Glehniae），Taizishen（Radix Pseudostellariae），Shihu（Caulis Dendrobii），Lugen（Rhizoma Phragmitis）and Suanzaoren（Semen Ziziphi Spinosae）.④According to the analysis of association rules between drugs，the drugs of fortifying the spleen and removing dampness，nourishing yin and promoting fluid production，clearing heat and resolving toxins，invigorating blood and dissolving stasis are interrelated.⑤The analysis of association rules between drugs and laboratory indexes showed that Fuling had a high correlation with the decrease of C3，C4，hs-CRP and ESR，while Wuweizi had a high correlation with the decrease of IgA，IgG and IgM.There was a high correlation between the compatibility of Fuling with Shanyao and the decrease of C3，C4，IgA，IgG and IgM.The compatibility of Shanyao with Danshen had a high correlation with the decrease of ESR and hs-CRP.Conclusion：Professor LIU Jian's treatment of primary Sj?gren's syndrome is mainly based on drugs of invigorating spleen and removing dampness，combined with those of nourishing yin and promoting fluid production，clearing heat and resolving toxins，invigorating blood and dissolving stasis，combining cold with warm，eliminating pathogenic factors and strengthening the body，treating the root and branch simultaneously.

【Keywords】 Sj?gren's syndrome;medication rule;data mining;association rules;cluster analysis;experience;

LIU Jian

原發性干燥综合征（primary Sj?gren's syndrome，

pSS）是一种主要累及全身外分泌腺的慢性炎症性自身免疫性疾病，颌下腺是最常累及的腺体之一[1]。由于淋巴细胞和浆细胞对颌下腺的炎性浸润，引起唾液的分泌减少，导致口干、眼干等临床表现[2]。目前，多认为pSS的病因与免疫、遗传、环境及性激素水平异常等有关，可能与细胞免疫、体液免疫等多因素的相互作用引起过度炎症反应及免疫损伤有关[3]。目前，对于pSS的治疗尚缺乏疗效确切、特异性强、不良反应小的理想药物，局部治疗采用人工泪液（唾液）等替代疗法以改善症状，以及全身应用糖皮质激素、免疫抑制剂等抑制免疫，但不能根治，甚至不能抑制疾病进展，停药后易复发，不良反应明显[4]。

刘健教授结合多年临床经验，提出干燥综合征“从脾论治”[5]。本研究运用数据挖掘技术和统计学方法探索刘健教授运用中药治疗pSS的用药规律，为临床综合治疗pSS提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2012年6月至2019年6月就诊于安徽中医药大学第一附属医院刘健教授门诊的pSS患者。诊断标准按照2002年pSS国际分类（诊断）标准[6]。所有患者均无心血管疾病、糖尿病、肝炎、恶性肿瘤或其他自身免疫性疾病和炎症病史。共收集pSS患者574诊次，其中男32诊次，女542诊次;年龄25～67岁;涉及中药84味，处方574个。

1.2 数据处理根据《中华人民共和国药典》[7]与《中药学》[8]规范中药名。利用Excel 2003进行频次统计，性味归经频率=出现的中药数/总中药数×100%，用药频率 = 每味中药出现的处方数/

总处方数×100%。

1.3 复杂网络分析处方配伍是一个复杂的系统，复杂网络是研究复杂系统的有效方法之一，可以用来衡量药物之间的相互依赖性。聚类系数越高，药物之间的依赖性越强。通过建立汇聚系统，网络自动划分了群落结构，同一群落的节点紧密相连，可以认为是共同的中药配伍[9]。

1.4 聚类分析采用SPSS 22.0软件对使用频次较高的前20味中药进行聚类分析，计算公式参照文献[10]。

1.5 关联规则分析采用SPSS Clementine 11.1软件对使用频率排名前20味中药进行药物关联规则分析，找出治疗pSS方剂中关联度较大的药对，即刘健教授治疗pSS常用药物配伍。计算公式参照文献[11]。

2 结果

2.1 药物的性味归经药性使用频率排名前3位的分别为寒性（24.39%）、温性（19.69%）、平性（14.46%），药味使用频率排名前3位的分别为苦味（31.18%）、甘味（27.18%）、辛味（22.13%）。见表1。对于药物归经，以归属于脾、肺、肝、胃经为主，其次是肾、心、大肠经。见表2。

2.2 核心处方复杂网络分析根据复杂网络图分析可以看出刘健教授治疗pSS核心药物。见图1。

2.3 用药频率分析使用频率最高的20味中药可归纳为四大类：健脾化湿药，如茯苓、山药、太子参、陈皮、薏苡仁、炒麦芽;养阴生津药，如麦冬、石斛、五味子、北沙参、黄精、白芍;清热解毒药，如生地黄、玄参、芦根;活血化瘀药，如丹参、桃仁、红花。见表3。

2.4 药物聚类分析选取使用频率前20味中药进行系统聚类分析，聚类结果见表4，聚类情况见图2。

2.5 药物之间关联规则分析根据关联规则结果，可以看出刘健教授治疗pSS关联度较高的10个药对为：桃仁与红花、山药与丹参、佛手与麦冬、茯苓与山药、佛手与丹参、红花与山药、甘草与麦冬、茯苓与丹参、红花与茯苓、甘草与茯苓。见表5。

2.6 药物与实验室指标的关联规则分析

2.6.1 单味药与实验室指标茯苓与补体C3（C3）、补体C4（C4）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、红细胞沉降率（ESR）下降关联度较高，五味子与免疫球蛋白（Ig）A、IgG、IgM下降关联度较高。见表6。

2.6.2 药对与实验室指标茯苓配伍山药与C3、C4、IgA、IgG、IgM下降关联度较高，茯苓配伍丹参与ESR、hs-CRP下降关联度较高。见表7。

3 病案举例

患者，女，27岁，2020年11月1日就诊。以反复口干、眼干、关节痛3个月余为主诉。患者于2020年7月无明显诱因出现口干、眼干，口干需频频饮水，进食固体食物时需用水送服，夜间需起床饮水，双眼干涩，有磨砂感，纳呆，便溏，乏力，盗汗，失眠。2020年11月1日就诊于刘健教授门诊。专科检查：口唇干燥，3颗龋齿，留有黑色残根，四肢关节无明显压痛，四肢肌力、肌张力正常。舌红，苔少，脉细。实验室检查：红细胞3.48×1012·L-1，血红蛋白94 g·L-1，白细胞计数2.6×109·L-1，血小板205×109·L-1。ESR

5 mm·h-1，hs-CRP 20.10 mg·L-1，α1-酸性糖蛋白33 mg·dL-1，C3 0.78 g·L-1，IgG 20.25 g·L-1，类风湿因子56.2 IU·mL-1。自身抗体全套：抗核抗体（核颗粒型）强阳性（1∶3200），抗SSA抗体强阳性，抗SSB抗体阳性，抗Ro-52抗体阳性，抗nRNP/Sm抗体临界阳性。肝肾功能、血糖、血脂、肌酶、电解质、抗环瓜氨酸肽抗体、人类白细胞抗原-B27未见异常。干燥试验：角膜荧光染色评分左眼7分、右眼5分，泪膜破裂时间测定5 s，唾液流率0.5 mL·（10 min）-1。唇腺活检病理示腺泡稍萎缩，可见散在及灶性淋巴细胞、浆细胞浸润。西医诊断：原发性干燥综合征。中医诊断：燥痹（气阴两虚）。治宜益气健脾，清热养阴。处方：茯苓15 g、山药15 g、薏苡仁15 g、白扁豆10 g、青蒿10 g、地骨皮10 g、北沙参15 g、麦冬15 g、五味子15 g、酸枣仁15 g、当归10 g、甘草6 g。

7剂，水煎服，每日1剂。

2020年11月8日复诊，患者自觉口干、眼干症状均有改善，仍有神疲肢倦，少气懒言，纳呆，前方基础上加黄芪20 g、砂仁10 g、陈皮15 g、芦根10 g，7剂。后患者坚持服用中药治疗，诸症好转。

按语：患者以口眼干燥为主症，皮肤干燥，纳呆，便溏，乏力，盗汗，舌质红，苔少，脉细。中医辨病属燥痹，辨证属气阴两虚证，以脾气亏虚表现更甚，患者系先天不足，后天失养，脾气亏虚，脾主运化，脾气虚弱，无力升清，津液输布障碍，则水津不得上承于口;或阴伤津涸，水津源泉干涸无以输布，故见口舌干燥、纳呆、乏力、便溏，皆为脾气亏虚，脾胃功能弱化表现。中药予以茯苓、山药、薏苡仁、白扁豆益气健脾，青蒿、地骨皮滋阴清热，沙参、麦冬、五味子、酸枣仁养阴润燥，五味子、酸枣仁又能养心安神，当归养血，甘草调和诸药。全方共奏益气健脾、清热养阴之功。

4 讨论

pSS属中医学“燥痹”范畴，早在《黄帝内经》就有记载，《素问·阴阳应象大论篇》记载：“燥胜则干。”对燥邪致病特点进行了首论。后世医家在此基础上对燥痹的认识及治疗不断发展。刘健教授认为，pSS之燥与一般六淫燥邪致病不同，燥有内外之分，风火燥热之外邪横逆肆行，或素体脏腑阴液不足，或因失治误治导致津液亏虚，清窍失于濡润而发本病。临床中pSS患者除典型的口眼干燥等症状外，多伴有便溏、纳差、乏力等脾气亏虚症状，甚至会有口苦而黏等脾虚湿盛的表现，故认为脾胃亏虚，阴液不足，气阴两虚为其本[12-13]。

脾气亏虚，化源不足，导致气阴两虚，阴液不足，外不能润泽皮毛、肌腠和头面诸窍，内不能濡养五脏六腑而燥象丛生，故临床表现出口眼干燥的一派燥热之象;阴虚津枯，正气不足，导致痹邪侵入，阻滞关节肌肉，不通则痛。痰饮瘀血又阻滞气机，影响津液代谢，加重燥热之象[14-15]。治疗上应益气健脾、养阴生津以固脾虚、阴虚之本，清热解毒、活血化瘀以祛瘀热之标实[16]。

从表1、表2可以看出，刘健教授治疗pSS以寒性、味甘苦及归脾胃经药物为主。寒性药多养阴生津，清热解毒;甘味药多滋养补虚;入脾胃经能益胃健脾，苦味药能泻、能燥，多泻热、燥湿。从表3可以看出，出现频率最高的20味中药可归为四大类：健脾化湿药如茯苓、山药、太子参、陈皮、薏苡仁、炒麦芽，养阴生津药如麦冬、石斛、五味子、北沙参、黄精、白芍，清热解毒药如生地黄、玄参、芦根，活血化瘀药如丹参、桃仁、红花。更加突出了“从脾论治”在pSS治疗中的作用，这一点在复杂网络图、聚类分析结果中也得到了

证实。

根据关联规则结果可以看出，刘健教授治疗pSS关联度较高的10个药对，桃仁、红花关联度较高，且健脾化湿药、活血化瘀药、清热解毒药、养阴生津药是相互关联的。健脾化濕药茯苓与C3、C4、hs-CRP、ESR下降关联度较高，五味子与IgA、IgG、IgM下降关联度较高。茯苓配伍山药与C3、C4、IgA、IgG、IgM下降关联度较高，茯苓配伍丹参与ESR、hs-CRP下降关联度较高。茯苓甘、淡、平，为健脾渗湿之最，是刘健教授健脾法的核心药物之一。现代药理研究发现，茯苓中的主要有效成分茯苓多糖在提高体液免疫和细胞免疫上具有重要作用，促进T、B细胞的增殖，能够提高巨噬细胞吞噬能力，对于免疫细胞释放免疫因子具有调节作用[17]。茯苓、山药、丹参、五味子可能是刘健教授治疗pSS方中调节免疫的核心药物，其机制有待于进一步研究。

综上所述，根据pSS本虚标实的特点，本虚为脾胃亏虚、阴液不足、气阴两虚，标实则表现为燥、热、瘀互结的特点，刘健教授治疗以益气健脾、养阴生津、清热解毒、活血化瘀为大法。

参考文献

[1] YIN H，KALRA L，LAI Z，et al.Inhibition of bone morphogenetic protein 6 receptors ameliorates Sj?gren's syndrome in mice[J].Sci Rep，2020，10（1）：2967.

[2] LACOMBE V，LACOUT C，LOZAC'H P，et al.Unstimulated whole saliva flow for diagnosis of primary Sj?gren's syndrome：time to revisit the threshold？[J].Arthritis Res Ther，2020，22（1）：38.

[3] YAO W，LE Q.Social-economic analysis of patients with Sj?gren's syndrome dry eye in East China：a cross-sectional study[J].BMC Ophthalmol，2018，18（1）：23.

[4] 朱福兵，刘健，王桂珍，等.新风胶囊对干燥综合征患者高凝状态的改善作用及其对细胞因子NF-κB信号通路的影响[J].免疫学杂志，2016，32（5）：408-415.

[5] 黄旦，刘健，万磊，等.从脾治痹探讨[J].风湿病与关节炎，2021，10（1）：46-50.

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[6] 刘健.风湿病中医临床实践[M].合肥：安徽科学技术出版社，2013：248-250.

[7] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2015：11-380.

[8] 高学敏.中药学[M].2版.北京：中国中医药出版社，2011：53-485.

[9] ZHOU XZ，LIU BY.Network analysis system for traditional Chinese medicine clinical data[J].BMEI，2009，3（1）：1621-1625.

[10] 黄旦，刘健，忻凌，等.基于数据挖掘的刘健教授治疗强直性脊柱炎用药规律研究[J].风湿病与关节炎，2017，6（7）：38-43.

[11] XIE JG，WANG N，DING RK，et al.Association learning of Chinese herbal medicines and disease treatment efficacy[J].

Int J Prod Res，2019，57（3）：683-702.

[12] 黄旦，刘健.刘健从脾胃论治干燥综合征经验[J].中国临床保健杂志，2016，19（3）：311-314.