李硕 沙莉 宋欣 刘传合

首都儿科研究所附属儿童医院变态反应科 哮喘防治中心与肺功能室,北京 100020

支气管哮喘 （哮喘）是儿童时期常见的慢性呼吸系统疾病之一,本质是多种细胞和细胞组分参与的慢性非特异性炎症及其导致的气道高反应性。根据诱导痰细胞学分类,哮喘可分为嗜酸粒细胞型、中性粒细胞型、混合粒细胞型和寡细胞型4种表型。我国65.4%的哮喘患者对1种及以上的变应原皮肤点刺试验呈阳性结果[1]。儿童哮喘患者中总IgE升高或过敏原检测阳性的比例亦很高[2-3]。

传统的气道嗜酸粒细胞性炎症检测方法包括支气管肺泡灌洗液或诱导痰中嗜酸粒细胞计数,前者为侵入性的诊断方法,难以常规应用于儿童患者,后者虽然为无创性,但操作较为繁琐复杂,费时费力,且存在年龄要求,需6岁以上才能配合完成；呼出气一氧化氮 （fractional exhaled nitric oxide,FeNO）的检测具有无创便捷,结果可靠,重复性好,是理想有效且无创性评估气道嗜酸粒细胞性炎症的检测手段[4]。临床应用较为广泛的FeNO 检测设备为进口的尼尔斯NIOX VERO®FeNO 检测仪,目前全球各相关指南推荐FeNO 临床应用的界值亦基于NIOX®设备检测出的数据制订,是FeNO 检测及临床诊断的金标准。国内RuiBreath（瑞谱斯®）FeNO 测定系统,其检测原理与尼尔斯NIOX VERO®FeNO 相同。本研究目的是比较2种FeNO 检测仪检测结果的一致性,为临床应用提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年6¯10月在首都儿科研究所附属儿童医院变态反应科门诊就诊并确诊儿童哮喘患者97 例,男57 例,女40 例,年龄（10.0±2.8）岁,年龄范围为5～16岁。年龄分布5～10岁56例,其中男28 例,女28 例；11～16岁41例,其中男29例,女12例。

排除理解能力欠佳、口腔严重畸形、存在其他基础疾病,不能正确配合完成检查的患者。所有研究对象均采用RuiBreath 和NIOX 的FeNO 检测仪,进行FeNO 的测定。

1.2 研究方法

1.2.1 不同Fe NO 检测仪的技术信息 两种一氧化氮检测仪均通过电化学方法进行检测,即通过收集人体呼出气体到气室中存储,然后将收集气体输送到一氧化氮传感器,使传感器产生电信号,电信号经过信号处理电路处理,转换并获得呼出气体中一氧化氮含量,其他参数比较见表1。

表1 2种Fe NO 检测仪的技术参数对比

1.2.2 FeNO 的测定 所有患儿均采用NIOX 和RuiBreath 2种FeNO 检测仪进行测定,检测顺序随机,间隔5 min,使受试者有充分恢复,再通过另一台设备进行检测。检测流程依据ATS制订的指南中检测FeNO 质控标准要求进行[5-6]：（1）根据仪器的使用说明,测量前对受试者进行详细充分的操作指导,通过采用动画演示使受试者了解检测方法及注意事项；（2）首先深呼气,避免肺内气体对NO 检测结果的影响；手持手柄,口含紧过滤器,深吸气吸入已滤过环境中的NO 气体至肺总量位后,随后以一定流速匀速呼气,可视窗中动画显示动画移动前行,稳定处于中间位置,亦即匀速维持在50 ml/s,10岁以下儿童选择持续6 s,10岁以上儿童默认10 s；完成检测,等待计算结果。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析,对所有资料进行正态性检验,非正态分布数据以M（QR）表示,组间比较采用秩和检验。运用Bland-Altman分析法进行数据的一致性分析。不同炎症水平患者两种仪器检测结果的比较使用非参数Wilcoxon秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2种FeNO 测定仪测定Fe NO 97例哮喘患儿采用NIOX 所测得FeNO 水平的中位数为35.0（53.5）ppb,采用RuiBreath测得FeNO 水平的中位数为34.0 （47.5）ppb,二者的FeNO 差异无统计学意义（Z＝¯1.944,P＝0.052）。使用2组数据获取散点图,散点图显示两者分布相似,见图1。

图1 NIOX 与RuiBreath 2种仪器测量获得FeNO 值的散点图

2.2 2种测定仪测定FeNO 一致性 运用Bland-Altman分析法对2种测定仪测得的FeNO 值进行一致性分析,结果显示绝大部分差值 （93.0%以上）在两者差值均值的95.0%一致性界限内,说明两者的测定值之间具有较好的一致性。

2.3 2种仪器测定不同炎症水平患儿FeNO 结果比较 依据ATS推荐的 “FeNO 水平在哮喘管理的临床意义”,提示FeNO 水平与Th2通路介导的嗜酸粒细胞性炎症显著相关[7],如FeNO≥35 ppb,说明炎症未得到控制,FeNO 处于高水平；而FeNO＜20 ppb可视为正常或炎症控制,20～35 ppb 仅轻微升高或接近控制,均属于低水平FeNO,因此均可视为正常或缓解期。将测得FeNO 值按低水平FeNO 值 （FeNO＜35 ppb）和高水平FeNO 值（FeNO≥35 ppb）患儿分开观察后,进一步分析的结果显示,无论在低水平还是高水平FeNO 值中,2种分析仪所测的结果之间差异均无统计学意义（P值均＞0.05）,见表2。

表2 2种仪器测定不同炎症水平患儿FeNO 结果比较 [M（QR）]

2.4 不同分析仪的患儿感受 两仪器从手持手柄、连接咬嘴、动画设计、计算时间等方面均相似。询问患儿做两个不同检测的舒适程度亦接近,呼气过程中RuiBreath测定仪屏幕动画清晰,但感觉呼气阻力较大；NIOX 演示简单易懂,但屏幕较小,需近距离观看,对于吸气的要求不充分,稍有吸气即可触发呼气。

3 讨论

FeNO 测定可协助哮喘疾病的诊断、判断是否嗜酸粒细胞性炎症类型、指导用药、监测哮喘病情和评估预后等[1-2],亦被全球哮喘防治创议指南推荐用于指导临床诊疗[8]。Fe NO 检测技术历经20多年发展历史,FeNO 检查技术过程简单方便,结果可靠、精确且重复性好,是理想有益的评估气道疾病的检查方法。本研究旨在比较使用美国技术的FeNO 测定仪RuiBreath和金标准的NIOX 测定仪两者检测结果的一致性,为临床应用提供参考。

RuiBreath和NIOX 2种测定仪具有很多相似之处：原理相同,均采用电化学方法；同为便携式,避免了固定式仪器需定期校正和质控繁琐的问题；内置传感器,每一传感器可完成500份次；两仪器测试的流程均符合ATS/ERS标准,配置的控制流速的动画相似,测试方法一致。

本研究通过Bland-Altman分析法对两台测定仪测得的FeNO 值进行一致性分析,结果绝大部分差值（93.0%以上）在两者差值均值的95.0%一致性界限内,说明两仪器的测定值具有较好的一致性。

国外的类似研究显示,便携式测定仪测得的FeNO 值与标准的NIOX 所得结果具有可比性,一致性良好[9]。便携式设备由于方便和易于使用,更适合基层医疗机构和进行流行病学现场调查。结合COPD 评估测试评分和肺功能指标分析哮喘控制情况,RiuBreath在鉴别哮喘控制能力方面略低于NIOX。有学者认为,Fe NO 值受测量所用设备的影响,不同生产厂家、不同检测技术均会造成FeNO 检测数值的差异,故临床判读时应注意[10-11]。

此外,在检测范围方面两者存在不同,NIOX的检测范围是5～300 ppb,RuiBreath的检测范围是5～500 ppb。本研究中纳入的哮喘患儿的Fe NO值范围在FeNO-NIOX 测定值为5～206 ppb,FeNO-RuiBreath为15～193 ppb。一般而言,随着FeNO 测定值的增加,精准度的变异也会增大,如NIOX 检测范围＜50 ppb 时,精准度在±5 ppb,而≥50 ppb则在±10.0%。我们以NIOX仪器所得结果作为参照,将测得FeNO 值分为低水平FeNO 值和高水平FeNO 值比较,无论在低水平还是高水平FeNO 值中,2台FeNO 测定仪所测得的FeNO 值差异均无统计学意义,提示其所测得的FeNO 值的差异不随FeNO 值的增加而改变,因此即便在气道炎症程度明显升高的哮喘患者中,两台测定仪亦均可准确可靠地反映其气道炎症的真实水平。

本研究为单中心研究初步观察,存在一定局限性,纳入病例样本量相对小,可能存在一定的选择偏倚；亦未进行检测时间上的质控,Mattes等[12]研究中观察到FeNO 检测值可能会受人体昼夜节律影响；纳入的研究对象均为确诊的儿童哮喘患者,未纳入健康受试者,未来尚需进一步工作加以弥补,并最终明确其可靠性。

本研究表明,NIOX 与RuiBreath 2台测定仪所测的FeNO 值具有一致性,在不同炎症水平患者,其检测出的FeNO 值之间差异无统计学意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突