张聪　　戴钱姣　　朱潇冉　　潘颖璐　　戴霞红

[關键词] 肝衰竭;侵袭性肺感染;伏立康唑;卡泊芬净;安全性

[中图分类号] R575.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）14-0115-04

Comparison of efficacy of voriconazole and caspofungin in treatment of invasive lung infection complicated by liver failure

ZHANG Cong1   DAI Qianjiao2   ZHU Xiaoran1   PAN Yinglu1   DAI Xiahong3

1.Department of Pharmacy， Shulan（Hangzhou） Hospital Affiliated to Zhejiang Shuren University Shulan International Medical College， Hangzhou   310000， China; 2.Department of Hepatobiliary Surgery，the First Affiliated Hospital of Zhejiang University Medical College， Hangzhou   310000， China; 3.Department of Infectious Disease， Shulan （Hangzhou） Hospital Affiliated to Zhejiang Shuren University Shulan International Medical College， Hangzhou   310000， China

[Abstract] Objective To explore the efficacy of voriconazole and caspofungin in the treatment of invasive lung infection complicated by liver failure. Methods A total of 78 patients with ACLF complicated with IPA who were treated with voriconazole and caspofungin in our hospital from January 2016 to June 2020 were collected as the research subjects. A total of 29 patients treated with voriconazole were included in the voriconazole group， and 49 patients treated with caspofungin were included in the caspofungin group. The changes of liver function indexes and serum inflammatory factors， treatment effects， outcomes and adverse drug reactions were compared between the two groups before and after treatment. Results After treatment， the INR of the voriconazole group was （1.39±0.13）， which was lower than that of the caspofungin group （1.48±0.05）， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the levels of white blood cell （WBC）， proealcitonin （PCT） and C-reactive protein （CRP） were （10.58±1.82） ×109/L， （1.49±0.41） ng/dL， and （34.88±6.44） mg/L in the voriconazole group， which were compared with （9.74±1.11）×109/L， （1.31±0.33） ng/dL， （35.33±6.37） mg/L in the caspofungin group， and no differences were statistically significant（P>0.05）. The improvement rate，and the survival rates after 4 weeks and 6 months follow-up were 89.66%， 68.97% and 58.62% respectively in the voriconazole group，and no statistical significances were observed when those were compared with 85.71%， 67.35% and 57.14% in the caspofungin group（P>0.05）. Conclusion Both voriconazole and caspofungin show good efficacy in the treatment of ACLF complicated with IPA， without obvious side effects.

[Key words] Liver failure; Invasive lung infection; Voriconazole; Caspofungin; Safety

肝衰竭为多种因素引起的严重肝功能损伤的终末期肝病，其中慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）是肝衰竭的主要类型[1]。30%～57%的ACLF由感染诱发，而并发感染的ACLF患者病死率是无感染并发症者的4倍，其中ACLF并发侵袭性肺部曲霉菌感染（Invasive pulmonary aspergillus，IPA）病死率超过70%[2]。对于IPA的治疗各国际学术组织先后出台了多项指南，明确推荐使用广谱抗真菌药物伏立康唑[3]。但近几年有研究报道指出其药动学呈现高度变异性，且存在一定的肝毒性，导致在肝衰竭这一特殊人群的治疗中使用受限[4]。卡泊芬净为棘白菌素类抗真菌药物，不属于CYP450酶抑制剂，对肝功能的影响小于伏立康唑，在肝衰竭患者早期抗曲霉菌治疗中是否存在优势需要进一步研究[5]。本研究比较伏立康唑与卡泊芬净治疗肝衰竭并发侵袭性肺感染的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2020年6月我院肝衰竭患者数据库中使用伏立康唑与卡泊芬净治疗的ACLF并发IPA患者78例。其中29例使用伏立康唑者纳入伏立康唑组，男25例，女4例，平均年龄（45.43±7.44）岁，肝衰竭原因：药物原因2例、PBC原因1例、单纯乙肝原因19例、单纯酒精原因2例、乙肝合并酒精5例;49例使用卡泊芬净者纳入卡泊芬净组，男40例，女9例，平均年龄（47.89±7.57）岁，肝衰竭原因：药物原因4例、PBC 1例、AIH 1例、单纯乙肝例34例、单纯酒精6例、乙肝合并酒精3例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：符合《肝衰竭诊治指南（2018年版）》[6]中ACLF诊断标准，经影像学检查、实验室肝功能指标检测结合临床表现确诊;IPA的诊断按2016年美国感染病学会（Infectious disease society of America，IDSA）曲霉病指南诊断标准[7]，经肺部影像学检查、微生物学检测结合临床表现确诊;患者对本研究知情同意，签署同意书。排除标准：排除多器官功能衰竭基础（肝衰竭为继发因素）;恶性肝脏晚期肿瘤继发肝衰竭者。

1.3 方法

两组患者均给予综合治疗，包括保肝、退黄、促进肝细胞再生等药物，输注血浆、白蛋白等支持治疗;根据病情给予抗细菌治疗;人工肝治疗，乙肝患者给予抗病毒治疗。

伏立康唑组抗真菌治疗情况：注射用伏立康唑[Pfizer manufacturing deutschland GmbH（德国），国药准字H20150052]6 mg/kg，加入至100 mL生理盐水（四川锡成药业有限公司，国药准字H51020841）中静脉滴注，12 h一次;第2天起剂量降至2 mg/kg，加入至100 mL生理盐水中静脉滴注，12 h一次。

卡泊芬净组抗真菌治疗情况：卡泊芬净（Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret A，注册证号H20130 944）静脉注射首剂70 mg，第2天起50 mg/次，1次/d。

1.4 观察指标及评价标准

比较两组患者治疗前后肝功能指标[总胆红素（Total bilirubin，TBIL）、血清白蛋白（Serum albumin，Alb）、国际化比值（Internationalization ratio，INR）、血肌酐（Serum creatinine，Scr）]、血清炎症因子[白细胞计数（White blood cell ，WBC）、降钙素原（proealcitonin，PCT）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）]水平变化情况，记录治疗效果、转归情况以及药物不良反应。

疗效评价标准[8]：好转：咳嗽、咯痰、肺部啰音等症状消失或明显改善，肺部CT检查可见肺部病灶明显缩小或消失;无效：未达到上述标准。

TBIL、Alb、Scr使用全自动生化分析仪和配套试剂测定;凝血酶原时间使用全自动血凝仪和配套试剂测定，并计算INR;WBC使用全自动血液分析仪和配套试剂测定;PCT使用免疫发光分析仪和配套试剂测定;CRP使用免疫荧光分析仪和配套试剂测定。

1.5 统计学方法

数据均采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标水平比较

两组治疗后TBIL、INR水平均低于治疗前，Alb、Cr水平均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;伏立康唑组治疗后INR水平低于卡泊芬净组，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

两组治疗后血清WBC、PCT、CRP水平均低于同組治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后血清WBC、PCT、CRP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 两组治疗及转归情况比较

诊治过程中，两组均采取综合治疗，除内科药物外，对于两组患者人工肝治疗及碳青霉烯类暴露情况。伏立康唑组29例患者，21例患者有人工肝治疗史，6例碳青霉烯类暴露;卡泊芬净组49例患者，10例有碳青霉烯类暴露。两组治疗后好转率、随访4周存活率、随访6个月存活率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.4 药物不良反应

两组患者治疗期间均未出现皮疹、皮肤瘙痒、关节疼痛等不良反应，伏立康唑组发生2例畏光、视物模糊。

3 讨论

肝衰竭是多种原因导致的严重肝病症候群，死亡率较高。肝衰竭患者存在代谢—营养不良、免疫紊乱、肠黏膜屏障功能不全，容易继发细菌或真菌感染，治疗过程中应用广谱抗生素、人工肝治疗及进行侵入性操作等，是肝衰竭并发侵袭性曲霉菌病的危险因素[9]。我国以慢性加急性肝衰竭最多见，感染是ACLF的常见诱因，也是ACLF常见而严重的并发症，继发侵袭性曲霉菌感染对于肝衰竭患者而言，是不良预后的标杆指标，一旦继发真菌感染不仅会加剧病情、延长病程，死亡率明显升高[10]。目前临床中ACLF合并IPA感染的确诊更多的是依赖症状驱动性肺CT筛查，比如使用广谱抗生素超过3 d仍发热、或者有胸痛、呼吸困难、咯血等表现，则立即行肺CT检查[11]。然而由于ACLF合并IPA感染临床症状缺乏特异性，影像学也缺乏特异性，研究发现这种症状驱动的筛查阳性预测值为61%，阴性预测值为92%[12]。ACLF患者继发IPA感染的早期诊断和早期治疗仍然面临极大的挑战。本研究选取肝衰竭数据库中78例ACLF并发肺部侵袭性曲霉菌患者进行回顾性分析。在欧美国家药物性、酒精性、代谢性因素在肝衰竭病因中占重要地位，而在我国乙肝（HBV）感染人群基数大，是导致的肝衰竭的主要病因，纳入的78例ACLF中主要病因是乙肝，部分患者合并酒精肝，有肝硬化基础者有44例，占56%，因此，在纳入的病例中，其肝脏储备功能较差[13]。

伏立康唑则为第二代三唑类抗真菌化合物，不仅抗真菌谱广而且抗真菌活性强，可作用于严重的真菌感染[14]。伏立康唑是侵袭性曲霉菌病的首选一线治疗方案，各国际学术组织先后出台了多项指南进行明确推荐[15]。目前对于一些严重基础疾病易继发侵袭性真菌感染的人群，伏立康唑用于预防性治疗，研究表明在异体造血干细胞移植后给予伏立康唑预防性治疗临床疗效肯定，耐受性良好，利益-风险平衡分析提示有利结果，成本效益分析的结果亦支持在接受异体造血干细胞移植的患者中使用伏立康唑预防侵袭性真菌感染[16]。目前临床上对于ACLF并发IPA患者主要推荐使用伏立康唑或肝脏安全性较好的卡泊芬净来替代以往的氟康唑[17]。但伏立康唑通过肝脏P450酶代谢，存在潜在肝损害风险，尤其是对于肝功能严重失代偿患者。伏立康唑的肝毒性与药物使用的剂量、血药浓度、或者是细胞色素P450的多态性相关[18]。而卡泊芬净是棘白菌素类抗真菌药物，在肝功能不全患者中使用的安全性较高，但对于ACLF继发IPA的疗效，有截然相反的两种报道。2011年Wang等[19]的研究中34例拟诊乙肝相关性肝衰竭患者并发肺曲霉菌病的患者，使用卡泊芬净进行治疗预后不良;而2008年Li等[20]报道的12例肝衰竭并IPA的患者，11例好转。

本研究纳入78例ACLF继发IPA感染的患者进行分析，其中29例使用伏立康唑治疗，49例使用卡泊芬净治疗，治疗前后TBIL及INR有好转，两组患者中伏立康唑组（89.66%）患者咳嗽、咯痰、肺部啰音及肺部CT稳定或好转;卡泊芬净组（85.71%）咳嗽、咯痰、肺部啰音及肺部CT稳定或好转。治疗有效，未好转者多因混合菌感染、疾病进展。随访半年，伏立康唑组17例治疗存活（58.62%），卡泊芬净组28例存活（57.14%），肝衰竭为多个因素的临床综合征，存在出血、电解质内环境紊乱、肝昏迷等多种并发症影响预后。回顾性研究表明，伏立康唑及卡泊芬净治疗ACLF继发IPA感染患者临床有效、安全性较高，仅伏立康唑组3例患者转氨酶反跳、2例患者出现视物模糊、畏光表现，不排除药物相关性不良反应，建议在肝衰竭患者中使用伏立康唑抗IPA时进行血药浓度监测。

本研究不足之处主要有两方面：①未对肝衰竭早、中、晚期进行分层分析;②基于样本量，未对晚期ACLF进行肝移植治疗后免疫抑制剂使用过程中继发的肺部曲霉菌感染进行分层分析。进一步待前瞻性研究分析伏立康唑和卡泊芬净治疗的优劣比较，及基于数学法则和个体化给药软件的精准治疗。

综上所述，伏立康唑及卡泊芬净治疗ACLF并发IPA疗效和安全性好。

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（收稿日期：2020-08-05）