孙薇

[關键词] IL-1α;IL-1Ra水平;多发性硬化病;预后转归

[中图分类号] R744.51          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）14-0045-04

Study on the correlation between interleukin-1α and interleukin-1 receptor antagonist and multiple sclerosis

SUN Wei

Department of Neurology， the Second Hospital of Chaoyang City in Liaoning Province， Chaoyang   122000， China

[Abstract] Objective To explore the correlation between the levels of interleukin-1α（IL-1α） and interleukin-1 receptor antagonist （IL-1Ra） and multiple sclerosis. Methods A total of 130 patients with multiple sclerosis admitted to our hospital from February 2018 to June 2020 were selected as the case group， and 130 healthy volunteers who received physical examination during the same period were selected as the control group. The levels of IL-1α and IL-1Ra in peripheral blood and cerebrospinal fluid of the two groups were detected. At the same time，peripheral blood and cerebrospinal fluid of the case group were collected to detect the levels of IL-1α and IL-1Ra before treatment， at 7 days， 14 days，and 28 days after treatment. The levels of IL-1α and IL-1Ra in peripheral blood and cerebrospinal fluid were compared before and 28 days after treatment between the good prognosis group and the poor prognosis group of the case group， and compared with the control group. Results The levels of IL-1α in peripheral blood and cerebrospinal fluid in the case group were higher than those in the control group， and the IL-1Ra levels in the case group were lower than those in the control group（P<0.05）. After 7 d， 14 d， and 28 d of treatment， the levels of IL-1α in peripheral blood and cerebrospinal fluid in the case group gradually decreased， and IL-1Ra levels gradually increased（P<0.05）. Twenty-eight days after treatment， the patients were divided into the good prognosis group and the poor prognosis group according to the treatment effect of the case group. There was no statistically significant difference in indicators between the two groups before treatment （P>0.05）. After 28 days of treatment， the indicators of the good prognosis group were not significantly different from the control group， without significant difference（P>0.05）. The levels of IL-1α in peripheral blood and cerebrospinal fluid in the poor prognosis group were higher than those in the control group， and IL-1Ra level in the poor prognosis group was lower than that in the control group，with significant difference（P<0.05）. Conclusion There is a significant correlation between interleukin-1α and leukocyte-1 receptor antagonist and multiple sclerosis. The abnormal expression of IL-1α and IL-1Ra in peripheral blood and cerebrospinal fluid may be closely related to the onset and outcome of MS，and can be used as an important indicator to judge the severity of the disease and the treatment effect.

[Key words] IL-1α; IL-1Ra level; Multiple sclerosis; Prognostic outcome

多发性硬化病（Multiple sclerosis，MS）是由T细胞介导的，以神经系统的慢性炎症性脱髓鞘为主要特征的一种自身免疫性疾病[1-2]，其主要特征是大脑、脊髓中的脱髓鞘斑块在时间、空间上的扩散，从而导致运动、感觉、视觉、认知等方面的功能障碍[3]。目前医学界对于多发性硬化病的病因病机认知还不清楚，但不少研究指出，先天免疫调节功能紊乱、后天环境所致的异常自身免疫应答可能诱发该病的主要原因[4]。由于该病的自身免疫性，因而研究多集中在T细胞和B细胞上，但近年来不少学者发现，多种炎症介质参与到MS的发病中，尤其是白细胞介素-1家族[5]。白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）是一种前炎症细胞因子，在免疫炎症反应中起到重要作用，一般是通过修饰基因起作用。在急性免疫反应中，IL-1的表达被严格调控，但在一些自体免疫性疾病中，IL-1会逃离这种调控，并慢性表达。IL-1α（Interleukin-1α）、IL-1Ra（Interleukin-1Ra）是主要的IL-1家族成员，临床研究发现，在MS病灶中检出IL-1α、IL-1β（Interleukin-1β），在恶化过程中血浆IL-1Ra水平升高。且IL-1α、可溶性IL-1受体对MS疾病严重程度有一定影响，提示IL-1家族参与到MS的病理生理过程中。为此，本研究特分析MS患者脑脊液和外周血中的IL-1α、IL-1Ra水平，探索其与多发性硬化症之间的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月至2020年6月期间我院诊治的多发性硬化病患者130例为病例组，并选取同期体检的健康志愿者130例为对照组，其中病例组患者均为急性发病期MS，无其他自身免疫性疾病、呼吸道感染、脑膜炎、恶性肿瘤等疾病，近1个月内无免疫抑制剂、激素、抗生素等药物治疗史。同时对病例组的130例患者根据治疗28 d后的疗效判定分成预后良好组（治疗有效的患者）与预后不良组（治疗无效的患者）。病例组男49例，女81例，年龄24～59岁，平均（33.6±8.4）岁。对照组男52例，女78例，年龄23～57岁，平均（34.0±8.6）岁。两组对象的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

①檢测方法：对两组对象均进行IL-1α和IL-1Ra的检测，其中病例组患者在治疗前、治疗7 d、14 d、28 d后四个时间点分别检测，对照组在入组研究中检测1次。两组受检对象均采集外周静脉血5 mL和脑脊液3 mL，置于冰上，然后以3000 r/min的速率在冷冻离心机内离心5 min，取上清液，装入1.5 mL的Eppendorf管中，然后置于-80℃的冰箱中保存，采用酶联免疫法检测外周血和脑脊液中的IL-1α、IL-1Ra水平，检测试剂盒均采用美国MARKETINC公司生产的对应IL-1α、IL-1Ra试剂盒。②治疗方法：病例组130例患者应用甲基强的松龙（Pfizer Manufacturing Velgium NV，注册证号：H20080284）治疗，500～1000 mg甲基强的松龙与5%葡萄糖溶液混合后给予患者静脉滴注，每日1次，连续用药5 d，然后根据患者的病情恢复情况适当调整用药剂量，逐渐停药。

1.3 观察指标及评价标准

①病例组治疗前与对照组患者的外周血和脑脊液中IL-1α、IL-1Ra水平。②病例组患者治疗前、治疗7 d、14 d、28 d后的外周血和脑脊液中IL-1α、IL-1Ra水平。③在治疗28 d后对病例组的治疗效果进行评测，参照Kurtzke神经功能量表[6]评分评估治疗效果，将治疗有效患者归入预后良好组，将治疗无效患者归入预后不良组，对比病例组中两个亚组治疗前、治疗28 d后的外周血和脑脊液中IL-1α、IL-1Ra水平，并与对照组进行对比。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内不同时间点重复测量进行方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的IL-1α、IL-1Ra水平比较

病例组患者外周血和脑脊液中的IL-1α水平均高于对照组，且IL-1Ra水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 病例组患者治疗前后的IL-1α、IL-1Ra水平比较

治疗7 d、14 d、28 d后，病例组患者外周血、脑脊液的IL-1α水平逐渐降低，IL-1Ra水平逐渐提高，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 对照组与病例组两个亚组的IL-1α、IL-1Ra水平比较

经28 d的治疗后，治疗有效101例，无效29例。治疗前预后不良组与预后良好组的各指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗28 d后，预后良好组的外周血、脑脊液的IL-1α、IL-1Ra水平与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;但预后不良组外周血、脑脊液的IL-1α水平均高于对照组，且IL-1Ra水低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

多发性硬化病（MS）是中枢神经系统的慢性炎症脱髓鞘性疾病，具有遗传易感性，是具有遗传易感性的个体在病毒感染等因素的影响下出现的免疫调节紊乱所致的疾病[7-8]。该病病变范围广泛分布于脑室周围白质、视神经、脊髓的传导束、脑干、小脑等。该病好发于青壮年，多发病于20～40岁的人群，首发症状以视神经受损为主，以空间多发性和时间多发性为主要特征[9]。该病的病因病机尚未明确，过往研究主要集中于T淋巴细胞、B淋巴细胞在介导MS病理改变中的作用，李选民[10]对B细胞在多发性硬化病中的作用进行综述，总结国内外的研究成果，指出B细胞在MS发病及靶点治疗中的作用。李丹[11]的临床研究认为，Th17（T helper cell 17）表达上调和Treg（Regulatory cell）下调与MS发病之间存在显著相关性，其认为在临床上靶向治疗下调Th17水平和Treg水平，纠正Th17/Treg比例失衡能提高治疗效果。

随着临床研究的深入，不少研究发现免疫、促炎细胞因子与抗炎细胞因子的比例失衡参与到MS的发病机制中。周冬亮等[12]研究认为，MS患者外周血中的Treg细胞减少，受Treg负调控影响的Th17细胞和树突状细胞（Dendritic cell，Dc）细胞表达增加，而Th17细胞和Dc细胞又分泌促炎因子，诱发一系列的自身免疫级联反应，最终导致髓鞘脱失和轴突损害，导致MS发病。汪丹等[13]就抑炎症细胞因子在MS发病中的机制进行综述，从IL-4、IL-10、IL-27、IL-35、IL-37、TGF-β等细胞因子角度综述，认为深度研究相关抑炎症细胞因子，利于揭示MS的发病机制，为MS的靶点治疗提供更多思路。本研究从白细胞介素-1α和白细胞介素1受体拮抗剂两个方面探索与MS的相关性，结果显示，相较于对照组，病例组MS患者外周血和脑脊液中的IL-1α水平明显更高，且IL-1Ra水平更低，差异有统计学意义（P<0.05）;而随着治疗时间推移，患者的病情得到明显好转，病例组患者的脑脊液、外周血中IL-1α水平逐渐降低，IL-1Ra水平逐渐提高，差异有统计学意义（P<0.05）;提示IL-1α、IL-1Ra表达与多发性硬化病之间存在一定相关性，且随着病情的好转，IL-1α、IL-1Ra表达异常也逐渐缓解。本研究结果显示，在病例组的两个亚组中，预后良好组治疗28 d后的IL-1α、IL-1Ra水平与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;但预后不良组治疗28 d后的IL-1α水平明显高于对照组，IL-1Ra水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;提示经甲基强的松龙治疗后，预后良好患者的IL-1α、IL-1Ra水平逐渐趋于正常，提示临床医师可定期进行IL-1α、IL-1Ra的检测，以判断患者病情的严重程度及预后转归情况，从而及时调整治疗方案，以取得满意的治疗效果。

IL-1α是IL-1家族中的成员之一，其具有多种生物学功能[14]。细胞内IL-1α作为重要的转录因子，能调节细胞生长分化，还可分泌到胞外参与机体的炎症应答中[15]。IL-1α作为促炎症反应的顶端调节因子，其也会受到多种内源性抑制因子的控制，如IL-1Ra、IL-1受体辅助蛋白等。其中IL-1Ra是首个描述为具有特异性受体拮抗剂作用的天然细胞因子，其能竞争性抑制IL-1α的激活[16]。不少临床研究指出，通过IL-1Ra外源性给药，提高机体的IL-1Ra水平，能有效阻断兔子、小白鼠体内IL-1诱导的炎症反應，提示这些细胞因子的内源性平衡失调可能会介导一些疾病发生。在多发性硬化病患者的急性发病期，患者外周血和脑脊液中的IL-1α水平骤然升高，IL-1Ra水平骤然下降，提示MS的发病可能与机体的炎症反应相关。在发病期间，过量表达的促炎症因子IL-1α水平抑制抗炎因子IL-1Ra的表达，导致IL-1α、IL-1Ra表达的失衡，从而导致机体发生较为严重的炎症反应，进而诱发脑组织炎症损伤，而经对症治疗后，外周血和脑脊液中IL-1α、IL-1Ra的表达逐渐恢复正常，炎症反应得到控制，脑组织损伤程度明显减轻，说明调节IL-1α、IL-1Ra的表达可能是MS的治疗靶点。

综上所述，白细胞介素-1α、白细胞介素-1受体拮抗剂与多发性硬化病的发病、预后转归密切相关，临床医师可定期检测MS患者的IL-1α、IL-1Ra表达，判断病情严重程度和病情转归情况，指导临床医师调整治疗方案，获得满意治疗效果。

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（收稿日期：2020-11-04）