夏峰平(浙江美诺华药物化学有限公司，浙江 上虞 312369)

0 引言

培哚普利(perindopril)为第三代不含巯基的血管紧张素转换酶(angiotension con-verting enzyme, ACE)抑制剂，由法国施维雅(Servier)公司研制开发。培哚普利培垛普利可扩张大、小动脉，减少血容量，降低系统血管阻力、左室充盈压和肺毛细血管楔压，增加心排血量和每搏输出量，增加心脏指数而不改变心率，提高患者运动耐量，减轻左室心肌肥厚，改善血流动力学，药物作用持续时间长、耐受性好，不引起高血糖，对血脂亦无不良影响。培哚普利服用后对ACE的抑制较其他ACE抑制剂起效慢，对ACE的抑制率达90%以上，服后1 h起效，3～4 h达最大药理效应，在服后6 h降压效果最大，药物有效可维持24 h[1-4]。

精氨酸培哚普利是法国施维雅公司推出的一款治疗轻中度原发性高血压药品，是当前国际上血管紧张素转换酶抑制剂类(ACEIs)抗高血压药物中临床疗效佳、安全性高、副作用小的一种手性药物。叔丁胺培哚普利对动脉血管具有扩张和弹性修复作用，同时能够减轻左室肥厚，纠正心肌肥厚和内膜下胶原蛋白过量，减少灌注心律失常的发生，临床用于治疗高血压和充血性心衰，培哚普利对高血压病人血管结构、功能的改善有着良好的临床疗效，其与叔丁胺培哚普利相比化合物更加稳定，货架时间可延长至2年以上，且精氨酸培哚普利可与苯磺酸氨氯地平组成复方制剂用于治疗单药不能充分控制的高血压成人患者时有突出的疗效。

由(2S, 3aS, 7aS)-八氢吲哚-2-羧酸和N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸为原料合成培哚普利是目前用于生产的主要工艺路线。其方法主要包括活性酯法、酰氯法[5-6]、内酸酐法[7]等多种途径合成，其中酰氯法收率低，成本高，不利于工业生产；内酸酐法所用试剂较复杂，并且采用剧毒的光气，会给操作人员和环境带来危害。本文以(S)-2-((S)-1-乙氧基-1-氧戊丹-2-基氨基)丙酸为起始原料，经过甲酰化、酰胺、碱成盐、酸析后合成培多普利，最后与精氨酸成盐合成培多普利精氨酸，并对粗品的提纯进行创新，简化操作并提高产品纯度。该工艺路线原料成本低，工艺安全环保，制备的产品与同类产品相比品质佳、性能优异，市场需求量大，竞争力强。反应路线如图1所示。

图1 培哚普利合成路线

1 实验部分

1.1 实验过程

第一步：中间体(S)-2-((S)-4-甲基-2,5-二氧杂恶唑烷-3-基)戊酸乙酯(INT-1)制备。

物料：(S)-2-((S)-1-乙氧基-1-氧戊丹-2-基氨基)丙酸(SM1)，磷酸氢二钠，二氯甲烷，三光气(SM3)，吡啶，水，盐酸，氯化钠，无水硫酸钠。

工艺描述：反应釜加入磷酸氢二钠，水，SM1，二氯甲烷，降温至0～10 ℃。滴加三光气的二氯甲烷溶液，滴毕，保温反应2 h，反应毕，滴加吡啶淬灭。静置分层，有机层盐酸洗涤一次，分层后，饱和食盐水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后减压浓缩得INT-1。

第二步：培哚普利叔丁胺盐(INT-3)制备。

物料：INT-1，八氢吲哚-2-羧酸(SM2)，二氯甲烷，三乙胺，盐酸，乙腈，叔丁胺。

工艺描述：反应釜中加入SM2、二氯甲烷、三乙胺，搅拌下滴加INT-1的二氯甲烷溶液。滴毕，室温反应，用盐酸调节pH至酸性5～6。调毕，静置分层，有机层减压浓缩得油状物。加入乙腈溶解，再加入叔丁胺回流溶清，然后降温析晶、离心、干燥得培哚普利叔丁胺盐。

第三步：培哚普利精氨酸盐(API)制备。

物料：INT-3，水，二氯甲烷，盐酸，乙醇，L-精氨酸，乙酸乙酯。

工艺描述：反应釜中加入INT-3，水，二氯甲烷。搅拌降温至2 ℃，滴加盐酸调节pH酸性3～4。静置分层，水层二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，加入乙醇。然后开始减压蒸馏，蒸出大部分二氯甲烷后，加入L-精氨酸，并升温至45 ℃搅拌完全溶清。蒸出大部分乙醇后，加入乙酸乙酯、水，降温，搅拌1 h，离心、干燥得培哚普利精氨酸盐(API)。

1.2 反应条件优化

第一步：反应条件筛选。

将三光气溶于二氯甲烷，二氯甲烷的体积用量为三光气质量的3 mL/g。通过正交实验可知，反应物料SM1：磷酸氢二钠：三光气：吡啶最佳的摩尔配比为1∶2.6∶0.4∶0.13，反应溶剂为水：二氯甲烷体积比为1 300∶550，实际二氯甲烷的用量为1 000 mL。

第二步：反应条件筛选

(1) INT-2的制备。将INT-1溶于二氯甲烷，二氯甲烷的体积用量为INT-1质量的2 mL/g。通过正交实验可知，反应物料INT-1：SM2：三乙胺的摩尔配比为1∶0.9∶1.5，反应溶剂二氯甲烷体积用量实际为1 800 mL。由于SM2价格较高，反应过程中采用INT-1过量，同时可以实现SM2的回收利用。

(2) INT-3的制备。经过实验筛选，INT-3合成过程中叔丁胺的摩尔用量：INT-1摩尔用量为1∶1，乙腈的用量为油状物总量的3～5 mL/g。

第三步：反应条件筛选

(1) INT-4的制备。经过实验筛选，INT-4制备过程中，溶剂采用二氯甲烷：水的体积比为2∶3为最佳，体积用量为INT-2质量的4.5 mL/g。

(2)培哚普利精氨酸盐(API)的制备。L-精氨酸的摩尔用量为INT-3摩尔用量的1∶1.02，最终培哚普利精氨酸盐(API)收率为89.3%。

2 性能检测

2.1 检测结果

2020年11月，本产品通过绍兴市质量技术监督检测院检测(报告编号：(2020)HGB02006)，检测结论为：所检样品，其检验项目均符合标准要求。

2.2 用户试用情况反馈

产品自试制以来，先后经宁波美诺华药业股份有限公司、宁波联华进出口有限公司等单位推广试用，产品各项性能都符合设计要求，性能优异且稳定可靠。

3 结语

文章在现有研究的基础上，对培哚普利的合成工艺做出了创新和改进，创新点如下：

(1)文章以(S)-2-((S)-1-乙氧基-1-氧戊丹-2-基氨基)丙酸为起始原料，首先与三光气反应合成中间体(S)-2-((S)-4-甲基-2,5-二氧杂恶唑烷-3-基)戊酸乙酯，再与八氢吲哚-2-羧酸进行开环酰胺反应合成培多普利粗品，该工艺路线简单，原料易得，产物收率高，纯度高。

(2)培多普利粗品的提纯采用叔丁胺成盐后，再加盐酸解析后析晶，工艺操作简单，产品纯度高。

(3)培多普利粗品合成和提纯采用一步合成工艺，未经过中间体提纯，反应大大缩减了操作步骤，工艺简单。

(4)培多普利合成过程中采用三光气作为甲酰化试剂，可有效合成环酰亚胺内脂，反应过程中原料用量少，三废少。

综上，文章以(S)-2-((S)-1-乙氧基-1-氧戊丹-2-基氨基)丙酸为起始原料，经过甲酰化、酰胺、碱成盐、酸析后合成培多普利，最后与精氨酸成盐合成培多普利精氨酸。该工艺路线原料成本低，原料简单易得，生产工艺优于目前国内外报道的工艺，安全环保，制备的产品与同类产品相比品质佳、性能优异，市场需求量大，竞争力强，适合工业化生产。