张怡文，刘 芳，谢圣林， 孙 聪，徐翠颖，姚道根

(上海市黄浦区肿瘤防治院肿瘤科·上海 200126)

血液高凝状态是晚期恶性肿瘤患者临床常见的血液流变学改变，约占所有恶性肿瘤患者的90%，其发生机制复杂，目前认为与血管内皮损伤、促凝物质释放、免疫抵抗以及肿瘤逃逸等因素密切相关[1]。高凝所致血栓栓塞可促进肿瘤血行转移及内部血管生成，直接影响病情的发展，研究表明，恶性肿瘤并发静脉血栓栓塞症(VTE)的风险是非肿瘤患者的7 倍，极大增加患者发生严重出血及死亡的概率[2]。目前，西医对于恶性肿瘤患者血液高凝状况多采用低分子肝素等对症治疗，效果并不理想；而中医理论认为，正虚毒瘀贯穿恶性肿瘤的发生、发展全过程，采用活血化瘀法进行辨证施治[3-4]。本研究应用参芎注射液治疗晚期恶性肿瘤患者，旨在分析其对患者血液高凝状态及预后的影响。

1 临床资料

选取2019年1月—2019年12月本院肿瘤科收治入院的晚期恶性肿瘤患者80例。纳入标准：①均为实体瘤，并有明确的病理检查依据；②近6个月未接受过手术或放化疗；③近1 个月未接受抗凝或者溶栓治疗者。排除标准：①卡氏评分(KPS)<30分者；②深静脉埋管者；③急慢性活动性出血者；④明确存在VTE或其它原因需要服用抗凝剂、降纤药及接受溶栓治疗的患者；⑤存在严重心肝肾及血液系统等疾病；⑥临床高度怀疑存在肺栓塞症者。80 例患者中男48例，女32例；年龄44～78岁，平均(53.7±5.4)岁；体质指数(BMI)21.4～24.6 kg/m2，平均(22.6±2.2)kg/m2；肺癌34例，胃癌19例，结肠癌16例，乳腺癌6例，其他5例。按照随机数字表法，将80例患者分为观察组(40 例)和对照组(40 例)。两组患者在年龄、性别构成比、BMI及肿瘤分类等基本资料方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。所有患者对本研究均知情，并同意参与配合研究。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组给予一般中药抗肿瘤、营养支持及其他对症治疗；观察组在此基础上，加用参芎葡萄糖注射液(贵州景峰注射剂有限公司，批准文号：国药准字H52020703)100 mL缓慢静脉滴注，每日2次，连用14 d为1个疗程，间隔7 d进行下一个疗程，总共3个疗程。疗程结束后进行效果评价。

2.2 观察指标

2.2.1 凝血功能 分别于治疗前后采集清晨空腹静脉血，采用Sysmex CA-1500全自动血凝仪(日本希森美康)测定血浆D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)。

2.2.2 栓塞发生情况 记录两组患者治疗后6 个月内肺栓塞、脑栓塞、VTE(静脉血栓栓塞症)的发生率。

2.2.3 生存质量 采用Karnofsky评分[5]标准评估患者治疗前后的生活质量。

2.2.4 预后 通过电话、门诊方式对患者进行随访，随访时间为6～12个月，记录患者治疗后无进展生存期(PFS)，时间截点为治疗开始直至病情发生进展或死亡。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后凝血功能变化 见表1。

表1 两组患者治疗前后凝血功能变化比较

3.2 两组患者栓塞发生情况比较 随访6个月，两组肺栓塞、脑栓塞、VTE的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组总发生率为7.5%，显著低于对照组之25.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者栓塞发生情况比较[例(%)]

3.3 两组患者治疗前后生存质量比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后Karnofsky评分比较分)

3.4 两组患者预后比较 治疗后随访6～12个月，观察组、对照组中位PFS 分别为7.76个月(95%CI: 7.58～8.04)、7.31个月(95%CI: 7.12～7.49)。Log-rank检验结果显示，观察组中位PFS显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.48，P<0.05)。见图1。

图1 两组患者生存曲线比较

4 讨论

恶性肿瘤患者常处于凝血-溶血机制动态失衡的状态，尤其长期卧床、深静脉埋管等肿瘤患者D-D水平往往较高，血流减慢，且常合并血管内皮损伤，极易诱发血液高凝或微血栓甚至脑栓塞、肺栓塞等严重心脑血管事件，从而造成病情进行性加重[6]。最近有研究表明，血液循环的肿瘤细胞可能在促进恶性肿瘤患者血液高凝状态中发挥一定作用，且有利于肿瘤细胞的增殖、恶变及转移[7]。Thorson等[8]通过血栓弹力图分析发现，腹腔恶性肿瘤患者高凝状态从术前40%提高至术后1周85%，可持续3～4周。因此，纠正血液高凝状态，预防血栓形成一直是恶性肿瘤患者治疗与管理的一个关键环节。临床实践显示，肿瘤患者进行抗凝治疗是基于血栓形成，且在治疗过程中需要定期检测凝血功能，对患者依从性要求较高，难以避免出血等并发症[9]。

中医理论认为，血液高凝状态归属于血瘀证范畴，“瘀”是其主要致病因素与病理产物[10]，其病症复杂，兼夹证多，与外感六淫、脉络损伤、久病卧床、情志内伤及年老等因素密切相关。对于恶性肿瘤患者而言，多为由虚致瘀，恶性循环，进而为癌毒进展创造条件，影响患者预后[11]。气虚则致血液运行放缓，导致血瘀；阴虚则脉道无以充，气血无以行，日久成瘀；阳虚则内寒，血脉失于温煦，终致运行滞涩。参芎葡萄糖注射液是包含丹参、川芎嗪的复方制剂，其中川芎活血化瘀、祛风行气，丹参凉血消痈、通经止痛，两药合用可致化瘀之力大增。现代医学研究认为，丹参可促进纤维蛋白降解、降低血液黏度，改善微循环，而川芎嗪有助于扩张血管、抑制血小板聚集及减少氧自由基产生。牟鸣等[12]研究表明，参芎注射液能够降低肿瘤介导的血液黏度，改善患者血液流变学状态。本研究结果显示，两组治疗后凝血功能呈不同程度改善，其中观察组APTT、PT较对照组明显延长，血浆D-D、FIB较对照组明显降低 (P<0.05)，说明参芎注射液对凝血机能具有明显影响，可显著改善高凝状态。

对患者随访发现，观察组6个月内肺栓塞、脑栓塞、VTE等各类血栓栓塞的总发生率较对照组显著降低，进而促进生存质量显著改善(P<0.05)。在预后方面，观察组中位PFS为7.76个月(95%CI: 7.58～8.04)，显著高于对照组7.31个月(95%CI: 7.12～7.49)(P<0.05)。表明参芎注射液具有一定抗肿瘤作用，可改善患者预后，可能与其降低血液高凝状态，抑制肿瘤转移有关。

综上所述，参芎注射液可有效降低晚期恶性肿瘤患者D-D水平，改善血液高凝状态，预防血栓形成，提高生存质量，延长生存期，为临床治疗恶性肿瘤血液高凝状态及预防并发症提供了新思路。