剑叶龙血素A衍生物对小鼠镇痛活性的QSAR模型*

2021-07-08朱利兰

广州体育学院学报 2021年3期

朱利兰

(广东轻工职业技术学院体育部，广东广州 510300)

疼痛在体育训练和比赛中是经常发生的现象[1]。从生物学意义来说，疼痛与听觉、视觉相同，是人体最基础的感觉之一。如果人们较长时间处在疼痛之中，会从心理、生理等各方面影响着人们的正常生活。目前临床常用止疼药物如阿片类镇痛药物(opioid analgesics)，多为中枢神经抑制剂，但具有多种副作用：依赖性、耐受性、免疫抑制作用、胃肠道不良反应。因此，从天然产物或传统中草药中寻找副作用小、无成瘾性的镇痛药物具有重要意义。龙血竭为龙血树属植物受外界刺激后分泌的红色树脂，具有镇痛消炎、活血化瘀等功效。黄超等[2]以其中关键组分剑叶龙血素A结构为基础，进行衍生化，合成15种剑叶龙血素A衍生物，并以醋酸扭体实验测量受试小鼠的扭体次数，作为其镇痛活性指标，以“AN”表示。

定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationships, QSAR)[3-10]研究对设计和筛选生物活性显著的药物以及阐述药物的作用机理等具有指导作用，因此越来越多地应用于化学、生物及药学领域。基于上述15种剑叶龙血素A衍生物镇痛活性(lnAN)[2]，采用电性距离矢量(electronegativity distance vector，Mk)[11-13]和统计回归方法建立它们镇痛活性的QSAR模型，以揭示影响镇痛活性的结构因素，探讨发挥镇痛作用的微观机理，为设计高效低毒的非阿片类镇痛药物提供理论参考。

1 材料与方法

1.1 研究材料

黄超[2]等基于剑叶龙血素A结构设计合成了15个剑叶龙血素A衍生物分子，其基本结构见图1。图中取代基R的结构见表1。

图1 剑叶龙血素A衍生物的基本结构

他们采用醋酸扭体实验测量受试小鼠的扭体次数，取其平均值作为其镇痛活性指标(AN)，类似于疼痛指数[14]。根据平衡原理，反应自由能变与平衡浓度之间为对数关系。故对AN取自然对数，以“lnAN”表示。具体AN和lnAN见表1[2]。

表1 标题化合物的电性距离矢量与镇痛活性(lnAN)

1.2 拓扑指数

拓扑指数是基于数学图论、结构化学等多种学科相互交叉的分子描述符，已在QSAR研究中发挥重要的作用。其中，分子电性距离矢量(MK)[11-13]应用较广，是因能够较为全面反映分子的电性、拓扑及几何特征。作者利用MATLAB程序计算电性距离矢量来表征剑叶龙血素A衍生物的分子结构特征。

1.3 多元线性回归(MLR)分析

VIF= (1 - β2)-1

(1)

其中β2为自变量之间的相关系数。通常要求VIF<5，模型的自变量间多重性低而稳定。Kubinyi函数FIT和Akaike信息判据AIC也是评价模型质量[18,19]常用统计指标，FIT值越大、AIC值越小，相应模型预测性好，稳定性高。

2 结果与讨论

2.1 剑叶龙血素A衍生物镇痛活性的QSAR模型

以最佳变量子集回归方法建立15个剑叶龙血素A衍生物分子的电性距离矢量与其镇痛活性(lnAN)的定量构效关系，各元最优的QSAR模型见表2。

表2 lnAN与Mk的最佳变量子集回归结果

lnAN= 2.769(±0.027) - 0.166(±0.027)M36+ 0.060(±0.015)M1

(1)

模型给出的计算值与相应实验值颇为吻合，见表1的“lnAN.cal.”。

2.2 所建QSAR模型的质量检验

2.3 QSAR模型的结构分析

根据分子电性距离矢量理论可知，进入模型中的M1反映伯碳原子(-CH3)之间相互作用，M36反映叔碳原子(-HC<)与第十三类卤素原子(-Cl)之间相互作用。结合模型(1)的R2=0.846可知，这3种结构基团是影响剑叶龙血素A衍生物镇痛活性的主要因素。其中-CH3、-HC<为低电负性的弱极性基团，可与细胞内靶标酶发生疏水性作用；-Cl为高电负性的极性基团，能与靶标酶形成氢键。由于模型(1)中M1前系数大于零，M36前系数小于零，可见，影响剑叶龙血素A衍生物镇痛活性的主要作用力：疏水性是正向作用，增强镇痛效果，而氢键为负向作用，削弱母体的镇痛效果。