胡宁宁 戴选彤 蒋更如 林芙君 宁 燕

Alport综合征(Alport syndrome，AS)是一种临床上较为常见的遗传性肾小球疾病，以肾性血尿、进行性肾功能减退为主要临床表现，部分患者合并感音神经性耳聋(sensorineural hearing loss, SNHL)和眼部异常[1]。AS的病因为编码Ⅳ型胶原α3、α4、α5链的基因COL4A3、COL4A4、COL4A5发生突变导致肾小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)出现弥漫变薄、厚薄不均、致密层撕裂、分层或虫蚀样等改变，部分患者以局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)为特征性病理学改变。以往认为，AS为罕见病(患病率约1/5 000～1/10 000)，分为COL4A5基因突变所导致的X连锁显性遗传型AS(XLAS，约占80%～85%)，以及COL4A3基因、COL4A4基因突变导致的常染色体隐性遗传型AS(ARAS，约占10%～15%)或常染色体显性遗传型AS(ADAS，约占5%)。随着二代测序(next generation sequencing, NGS)技术在临床应用的普及，COL4A3、COL4A4、COL4A5基因突变检出率显著增高，尤以COL4A3、COL4A4、COL4A5基因杂合突变为主。需关注的是，部分COL4A3、COL4A4、COL4A5基因杂合突变型患者并非均预后良好，约15%的患者在中老年期进展至终末期肾病(end stage renal disease, ESRD)。因此，越来越多的学者呼吁基于AS的发病机制，将所有携带COL4A3、COL4A4、COL4A5基因致病突变的患者统一诊断为AS[2-5]，以强调对所有患者进行早期诊断，启动早期的肾脏保护治疗。按照该定义，AS患者在成人CKD和儿童CKD患者中分别约占3%[6]和1%～2%[7]，是CKD的重要病因之一。

XLAS女性患者多数携带COL4A5基因杂合突变，此类患者存在较为显著的临床异质性，且无明显的基因型-临床表型关联[8]。仅约1/3的XLAS女性患者在病程中始终为孤立性肾性血尿，72.6%合并不同程度蛋白尿，15.5%在65岁前进展至ESRD，少部分患者甚至在40岁前即进展至ESRD[8]。XLAS女性患者GBM病变的差异较大，部分可表现为正常或有局灶或弥漫性变薄，常缺乏AS的GBM特征性病理学改变[9]。……